外源化学物在体内的生物转运和生物转化讲解.ppt

第三章外源化学物在体内的生物转运和生物转化 第一节 外源化合物在体内的生物转运 一、外源化学物的体内动态 Absorption ↓ Distribution ↓ Metabolism ↓ Excretion Biotransportation (生物转运)：化学毒物在体内的吸收分布和排泄过程 Biotransformation (生物转化)：化学毒物的代谢变化称为生物转化 Elimination（消除）：化学毒物的代谢和排泄合称消除 Toxicokinetics (毒物动力学 )：研究机体对化学毒物的作用和靶器官中化学毒物或其活性代谢物的量。 Toxicodynamics (毒物效应动力学)：研究在靶器官内化学毒物及其活性代谢物与大分子的作用，及所引起的局部的或整体的毒性效应。 The disposition to drugs by living systems can be divided into four related duration: 吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion） Carriers and ion channel Carrier（载体）: this is a general term for a protein which carries an ion across the membrane. Equivalent terms are transporter（运输蛋白）, or permease (透性酶）(used by microbiologists). Channel(离子通道） A channel is a protein pore through which ions move :- ??? i. very rapidly ( 106 ions per sec can pass through a single channel ??? ii down their free energy gradients. 影响生物转运的因素： 外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。 影响简单扩散的主要因素： 生物膜的浓度梯度、厚度、面积、脂/水分配系数、解离度等。 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)： 化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。 解离度 弱有机酸和弱有机碱类物质在体液中处于解离态和非解离态的比例取决于其本身的解离常熟pKa和体液的pH值。 弱有机酸在酸性环境中、弱有机碱在碱性环境中多处于非解离态，易于通过生物膜转运。 Effect of the environment PH on drug transportation Most of drugs are weak acids or weak bases. The ionization of drugs may markedly reduce their ability to permeate membranes. The degree of ionization of drugs is determined by the surrounding pH and their pKa. Active transport permeating membrane from lower concentration to higher concentration. Requiring energy Requiring carriers Be Saturable Having competitive inhibition Such as : peptide, amino acid 主动转运系统 多药耐受蛋白（mdr）或p－糖蛋白 多药耐受药物蛋白质（mrp） 有机阴离子转运多肽（oatp） 有机阴离子转运体（oat） 有机阳离子转运体（oct） 核苷转运体（nt） 肽类运输体（pept） 多药耐受蛋白（MDR） MDR: Multidrug Resistance P-gp: P-glycoprotein 表达P-gp的基因在人类有mdr-1和mdr-2 MDR表达阳性的肿瘤对未接触过、结构无关、机制各异的多种抗肿瘤药物具有交叉耐药性的现象。 Mechanisms of Drug Resistance Decreased drug uptake Increased drug efflux Decreased drug ac