第十章降血糖药和利尿药介绍.ppt

* * * * * * * 现在我们具体看一下GLP-1是如何作用于胰腺的？ 正常进餐后，肠道L细胞刺激产生GLP-1，经过血液循环到达胰腺，GLP-1与分布在胰岛β细胞表面的GLP-1受体结合，以葡萄糖浓度依赖的方式刺激胰岛素的分泌，并促进胰岛素的合成 与此同时，GLP-1还可以作用于胰腺的另外两种细胞α细胞和?细胞抑制胰高糖素的分泌，进而减少肝糖的输出 GLP-1对于α细胞是直接作用抑制胰高糖素分泌，而对于?细胞是通过刺激生长抑素的分泌来间接抑制胰高糖素的分泌 * 既然2型糖尿病患者的GLP-1分泌是不足的，那么是否可以有药物来补足体内的GLP-1呢？目前，GLP-1 相关的药物有两种治疗机制，一种是直接增加GLP-1的水平，即GLP-1受体激动剂；另一种是抑制DPP-4酶的活性，即DPP-4抑制剂；那么我们接下来看一下，基于这两种不同的治疗机制所产生的效果上的差异。 * 乙酰唑胺 N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺 2 5 理化性质 显弱酸性 磺酰氨基的氢离子能解离 可形成钠盐 抗微生物感染？ 没有抗感染作用 与对氨基苯甲酸的结构无相似性 从磺胺类药物的构效关系分析 乙酰唑胺与碳酸酐酶作用 磺胺基团与碳酸离子结构相似 抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍 作用 长时间使用导致碱性尿和酸中毒 失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡 利尿作用有限 治疗 青光眼、脑水肿 二、Na+-Cl-协转运抑制剂 噻嗪类利尿药 氢氯噻嗪 4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺 1,3-苯二磺酰胺 利尿作用明显增强 发现过程 还原 环合 氯噻嗪 氢氯噻嗪 噻嗪类似物 甲氯噻嗪 氢氟噻嗪 苄氟噻嗪 氢氯噻嗪 6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物 2H-1,2,4-苯并噻二嗪 4H-1,2,4-苯并噻二嗪 理化性质 酸性 水解性 鉴别反应 酸性 易溶于碱水溶液 如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺 水解性及鉴别反应 水解生成4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺 碱性条件下易水解，不与碱性药物配伍 不良反应 长期使用 可发生缺钾 使用氯化钾补充钾 联合使用保钾利尿药（氨苯蝶啶） 三、Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂 化学结构分类 磺酰胺类 苯氧乙酸类 依他尼酸 布美他尼 呋噻米 4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺 1,3-苯二磺酰胺 利尿作用明显增强 磺酰胺类发现过程 呋噻米 2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸 多取代的苯甲酸 弱酸性 pKa3.9 可溶于碱性溶液 合成 临床应用 强效利尿药 急性左心衰，肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等 四、阻断肾小管上皮Na+通道药物 在远曲小管影响Na＋重吸收和K＋排除 保钾排钠作用 严重的副作用：高血钾 氨苯蝶啶 五、盐皮质激素受体阻断剂 螺内酯 代谢 脱乙酰巯基 内酯水解 螺内酯的作用 盐皮质激素（醛固酮）的完全拮抗剂 抑制排钾和重吸收钠的作用 副作用 高血钾 抗雌激素作用 小结 降糖药 胰岛素 甲苯磺丁脲 格列本脲 二甲双胍 小结 高效利尿药：呋塞米 中效利尿药：氢氯噻嗪 低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶 小结 复习题 下列有关甲苯磺丁脲的叙述不正确的是 A. 结构中含磺酰脲，具酸性，可溶于氢氧化钠溶液，因此可采用酸碱滴定法进行含量测定 B. 结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解 C. 可抑制?-葡萄糖苷酶 D. 可刺激胰岛素分泌 E. 可减少肝脏对胰岛素的清除 复习题 ?-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作用机制是 A. 增加胰岛素分泌 B. 减少胰岛素清除 C. 增加胰岛素敏感性 D. 抑制?-葡萄糖苷酶，加快葡萄糖生成速度 E. 抑制?-葡萄糖苷酶，减慢葡萄糖生成速度 复习题 比较第一代和第二代磺酰脲类口服降糖药的体内代谢过程？ * * * 第一代药物的代谢特点 氯磺丙脲：不易代谢 t1/2为36h，一旦出现低血糖难以调节 醋酸己脲：羰基还原为仲醇，活性增强，时间延长 妥拉磺脲：中间体有活性，时间较甲苯磺丁脲长 第二代代表药物：格列本脲 结构特点：苯磺酰基对位引入较大的结构侧链 脲基末端含有脂环或含氮脂环 稳定性 常温干燥环境中稳定 潮湿环境中可发生水解 水解 格列本脲代谢 脂环氧化失活 顺式-3-羟基格列本脲 反式-4-羟基格列本脲 代谢产物仍有生物活性， 肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用 非磺酰脲类 瑞格列奈和那格列奈 作用机制 与磺酰脲类相似，结合位点不同 阻滞ATP敏感钾通道，促进胰β细胞释放胰岛素 作用特点 空腹或进食时服用，吸收好，30~60min达血浆峰值，肝内快速代谢为无活性物 胰岛素分泌模