FDA是如何对原药厂进行检查的.docVIP

一 FDA是如何对原料药厂进行检查的 一、前言 本文作者从1981年起开始涉及原料药的FDA申请事务，从1992年一直专门从事这项专20个原料药产品的FDA申请工作，制作归档了十几DMF文件，与十多位美国代理商或美国终端用户的GMP符合及FDA申请顾问一起工作，FDA官员对我国一些制药企业进行的GMP符合性现场检查，其中8个品种通过了FDA的现场检查，从而积累了一些有益的经验。作者现任北京康利华公司咨询服务有限公司FDA的申请工作。本文就FDA对原20年来的实际经验，对FDA官员对原料药厂如何进行现场检查作了简要 1．定义 1．1原料药 通过化学合成、微生物发酵、天然物提取分离、酶工程、DNA重组等技术和手段得到Bulk Pharmaceutical Chemical简称BPC。现常用：Active Pharmaceutical Ingredient简称API，或Drug Substance。 生产原料药的起始物料在生产过程中都要经历明显的化学变化，然后经分离纯化制成具 原料药又分为无菌 Sterile 和非无菌 Non—sterile 两种级别。前者常用于生产非消 1．2制剂药 将原料药与辅料一起进一步加工，制成的适合临床应用的各种形式，所得到的产 Finished Pharmaceutical，Finished Product，Dosage Form，Finished Dosage Form或Drug product。 在20世纪50年代中期，为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求，美 2．FDA对国外原料药生产商的检查 2．1检查的历史 FDA从1955年开始进行第一次国外检查 抗生素 。1961年国外检查达13项，以后继1971年成倍增加，达到80项。此后，在整个70年代里不断增加。到了80年代及90年代初，达到了每年检查160项之多。1993年FDA计划要进行340项检查·2000年48项检查中，批准了28项。在未批准的项目中，有14个是问题很大的。发出了1l封 2001年发出9封 。2002年和2003年FDA都派了检察官来我国检查一些药厂。 2．2 FDA国外检查的范围 检查地域的面较广，主要有欧洲的意大利、荷兰、德国、俄罗斯、波兰、匈牙利等国， 只有加拿大，瑞典和瑞士与美国订有双边协议，美国不派员去检查，由他们自己的官员FDA认可检查结果，并彼此交换检查信息。 2．3 FDA国外检查的情况： 一美国制剂制药企业使用的原料药有70％来自国外。 一接受FDA检查的企业有三分 一有17％的原料药制药企业和11％的制剂制药企业不符合检查要求。 一外国接受检查的制药企业有六分之一不符合GMP要求。 一FDA向一些检查结果不能令人满意的制药企业发出了警告函。 一不合格的企业的医药产品被禁止进入美国。 一在欧洲拥有良好的符合要求记录国家是意大利。 一日本是接受FDA检查制药企业最多的国家，占总数的百分之十六。并有良好的符合 3．FDA对我国原料药厂的检查 自从八十年代初我国的原料药企业开FDA提出申请，接受FDA官员的检查，FDA的认可，已有 如四环素，土霉素，庆大霉素，链霉素，金霉素，洁霉素，依维菌素，硫链丝菌 进入美国市场，占有了一定的份额。 自从八十年代初以来，我国药厂取得FDA批准出口美国的原料药主要还是非无菌级的 二、FDA对原料药管制的依据 原料药要接受什么法规管制?简单说来，就是要接受cGMP的管制。具体地说，就是要 FDCA 第501款 a 2 b 的管制，即所有药物cGMP的要求。 GMP制度在联邦法规 code 0f Federal Regulations 中的第210和第211条款中有具体规GMP主要是为制剂药而制定的。在它的前言中说明：虽然它不是GMP要求是与第211条款中所制定的要求很近FDA就采用第2ll条款作为规范来对原料药厂进行检查。在这点上，FDA对原料1997年9月，国际协调会议 ICH：International Conference 0f Harmonization 公布了专为原料药制定的GMP草案，更切合原料药的生产2001年8月，美国健康人类服务部食品药物管理局药物评价研究中心和生物制品评价 原料药 生产的GMP指南：Guidance for Industry Q7A—Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients ，Q7A GMP。此后，FDA宣布以这个指南文件GMP统一标准，并以此对原 三、规章的实施与指导文件 1．法规的施 *在美国，每个FDA的管辖区都有一套原料药制造商名单，一般对药物生产厂每两年FDA检查官是分地区的，美国各地区国内检查官 *进