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第42章 四环素与氯霉素类 广谱 快速抑菌 教学目标 掌握：四环素及氯霉素作用特点、应用、 不良反应 熟悉：四环素、半合成四环素的特点 了解：其他药 第一节 四环素类 基本骨架：菲烷 酸、碱两性 四环素 天然四环素 半合成四环素 四环素 土霉素 金霉素 地美环素 美他环素 多西环素 米诺环素 金霉素→土霉素→四环素 米诺＞多西＞ 美他＞ 地美＞ 四环＞ 土霉素 近年，耐药菌株增多 土霉素：肠阿米巴病 替加环素（丁甘米诺环素） 耐甲氧西林金黄色葡萄、耐青霉素肺炎链球菌和耐万古霉素肠球菌 发展史和现状 抗菌机制——快速抑菌，高浓度杀菌 抑制细菌体内蛋白质合成: 与细菌核糖体30S亚单位A位结合，阻止氨基酰-tRNA进位－－抑制蛋白质合成 改变细菌细胞膜的通透性：使胞内核酸和其他重要物质外漏 抑制DNA复制 近年，耐药菌株增多 （1）促进主动外排或减少吸收 （2）核糖体保护蛋白基因表达增强 （3）灭活酶 耐药性 临床应用 立克次体感染（恙虫病，斑疹伤寒，Q热） 支原体感染（肺炎、泌尿生殖系统感染） －四环素或大环内酯类 衣原体感染（鹦鹉热、沙眼）、螺旋体感染 （回归热）－四环素或青霉素类 治疗布鲁菌病、霍乱等 首选四环素药物时，首选多西环素 口服吸收不规则，不完全 饱和现象 影响吸收的因素： ①食物显著减少药物的吸收－空腹服用 ②酸性药物维生素C可促进药物吸收 ③与H2-R - 、碱性药、抗酸药合用－降低药物溶解度，减少四环素吸收—间隔 3h ④多价阳离子：Mg2+ ,Ca2+, Al3+, Fe2+—间隔 3h 体内过程 四环素 分布广泛 进入胎盘，通过乳汁 胆汁中药物浓度高 沉积于新形成的骨骼、牙齿 不易透过血脑屏障 代谢与排泄 存在肝肠循环，胆汁药物浓度较高—胆道感染 原形经肾小球滤过，尿液药浓较高—尿路感染 四环素 抗菌作用 G+ 菌：肺炎球菌，草绿色链球菌、溶血性链球菌、部分葡萄球菌、 霍乱弧菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌 ＜青霉、头孢 G- 菌：脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、流感杆菌、布氏杆菌＜氨基糖 其他：立克次体、螺旋体、衣原体、支原体、放线菌、阿米巴原虫 对铜绿假单胞菌，真菌及病毒无作用 1.胃肠道刺激：服药时多饮水 2.二重感染（superinfections）： 定义：正常人的口腔、鼻咽、肠道等处有微生物寄生，菌群间维持平衡的共生状态，长期应用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而不敏感菌乘机在体内生长繁殖，造成新的感染，又称菌群交替症。 表现：1）真菌感染鹅口疮、肠炎——抗真菌药 2）难辨梭状菌伪膜性肠炎——万古霉素或甲硝唑 不良反应 3.对骨骼及牙生长的影响 “四环素牙”以及抑制骨骼发育 禁用：孕妇、哺乳妇女、婴儿和8岁以下儿童 4.其他：光敏反应 不良反应 多西环素（doxycycline，强力霉素） 抗菌谱与四环素相似，但抗菌作用强 口服吸收快而完全，少受食物影响，t1/2长 对肠道菌群影响小，二重感染少见 对肾功能影响小，肾功能不全者仍可使用 应用同四环素且首选，是治疗肾功能不全患者肾外敏感细菌感染、胆道感染，酒糟鼻，痤疮最为安全的一种四环素? 第二节 氯霉素类 氯霉素 广谱，低浓度抑菌，高浓度杀菌 G-菌较强 G+菌 对G+菌作用较弱，不及青霉素和四环素 支原体，衣原体和立克次体有效 对各种病毒、真菌及原虫无效 抗菌谱 与细菌核糖体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶活性，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻 避免与大环内酯类和克林霉素合用 抗菌机制 耐药菌引起的严重感染 伤寒、副伤寒 立克次体感染 其他: 联合其他抗菌药治疗腹腔或盆腔的厌 氧菌感染 眼科的局部用药 临床应用－备选药物 血液系统毒性 可逆性血细胞减少：与剂量疗程有关，可恢复 机制：骨髓造血细胞线粒体中70S亚单位抑制作用，降低宿主线粒体铁螯合酶活性，血红蛋白合成减少 不可逆性再生障碍性贫血：与剂量疗程无关,发生率低，死亡率高, 女性高于男性，多在停药数周或数月后发生 不良反应 防治： 病史：药物过敏史及药源性造血系统毒性史 适应证：严格掌握适应证，疗程和剂量， 避免滥用 监测：勤查血象，白细胞 2.5?109/L，停药 灰婴综合征 定义：新生儿或早产儿用量过大，于用药后2~9天发生循环衰竭，出现腹胀、呕吐、呼吸急促及进行性皮肤苍白等 机制：肝脏发育不全，缺乏葡萄糖醛酸酶，解毒功能有限，肾排泄功能不完善，使药物在体内蓄积 防治：停药治疗，于停药后24-36 h逐渐恢复 禁用于新生儿、早产儿，G-6PDH缺陷者， 妊娠后期及哺乳期妇女 其他： 过敏反应，剥脱性皮炎、神经炎、共济失调、菌群失调所致的维生素缺乏、二重感染