第15章抗帕金森病药剖析.ppt

（一）多巴胺的前体药 ☆ 左旋多巴(levodopa，L-多巴) 【药理作用】 L-dopa是DA递质的前体物质 L-dopa 多巴胺 补充纹状体中多巴胺的不足 纹状体AADC 临床应用：治疗帕金森病  ▽ 轻症及年轻患者疗效好于重症及老年患者； ▽ 对肌肉僵直和运动困难的改善效果较好，对肌肉震颤疗效差； ▽ 显效慢，用药2～3周起效，1～6个月以上获得最大的疗效；临床的疗效与用量和疗程有关；然而长期服药的效果有较大的个体差异，服药6年后，约半数病人失效，只有25％患者仍可获得良好效果。  ▽ 对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效； ▽临床效果： ? 75%的患者有效； ? 改善运动障碍和肌肉强直明显； ? 精神活力增加，情绪好转，思维表达能力改善； ? 对痴呆症状无效； ? 长期服药有较大的个体差异； ? 帕金森患者生命延长约为20年。 2. 治疗肝昏迷  ▽ 效果：能使肝昏迷患者的意识从昏迷转变为清，但不能改善肝功能，故不能根治。 ▽ 伪递质学说： 蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺在肝内被氧化解毒。肝功障碍，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经β—羟化酶生成伪递质，苯乙醇胺和羟苯乙胺（鱆胺），取代去甲肾上腺素，妨碍神经系统的正常功能。 ▽ 治疗作用：左旋多巴在体内（特别在脑内）转变成去甲肾上腺素，恢复正常的神经活动，从而使肝昏迷患者意识苏醒。 不良反应 1.早期反应 胃肠道反应 ： ８０％患者在治疗初期出现恶心、呕吐、食欲减退。原因：DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2－R。 处理和预防： ①　D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。 　②　AADC抑制药卡比多巴可预防。 心血管反应：30％的人在治疗初期出现直立性低血压： ①　DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放， ②　DA作用于动脉壁DA-R，舒管 另有些患者出现心律失常，可能是DA作用于心脏β－R，用相应的阻断剂有效。 以上早期反应有什么共同点? 2.长期用药后反应： ①不自主异常运动(运动过多症)：面部肌群、手足和躯体不自主异常运动。可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。 ② “开－关现象” ：服用3－5年后，40％～80％出现。可用L-DA／AADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司莱吉兰，少量多次服药等方法防治。 ③ 精神障碍：失眠、焦虑、恶梦、狂躁、梦幻、幻觉、幻视或抑郁。可用氯氮平治疗。 药物的相互作用 1. 维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。 2. 抗精神病药（吩噻嗪和丁酰苯类）能阻滞黑质-纹状体多巴胺通路，利舍平耗竭多巴胺，能对抗左旋多巴的作用。 ☆卡比多巴  是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障，仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性；可减少L-dopa在外周组织的脱羧作用，因而可使较多的L-dopa到达黑质-纹状体而发挥作用。 常规情况下二者合用，既能减少L-dopa的用量，提高L-dopa的疗效，又能减轻其外周的副作用。☆ 卡比多巴单独应用基本无药理作用； （二）外周多巴脱羧酶抑制药 息宁（卡比多巴左旋多巴 50/200）控释片 ☆ 苄丝肼（benserazide） 与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按1：4制成的复方制剂称美多巴（madopar），应用于临床。 金刚烷胺（amantadine）☆ 具有抗病毒药作用，也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药；☆ 作用较左旋多巴快，服用48h后达最大疗效；连用6～8周后疗效逐渐减弱。☆ 与左旋多巴合用有协同作用； （三）多巴胺能神经递质促释药 ☆ 作用机制： ▽ 促使纹状体中残存的完整多巴胺能神经元释放多巴胺； ▽ 抑制多巴胺的再摄取； ▽ 直接激动多巴胺受体的作用； ▽ 较弱的抗胆碱作用。 ☆ 长期用药后，下肢皮肤可见网状青斑和踝部水肿？偶致惊厥，故癫痫患者禁用。每日剂量超过300mg，可致失眠、精神不安及运动失调等。 司来吉兰 Selegiline Selegiline是选择性极高的MAO-B抑制剂。可选择性抑制主要存在中枢的MAO-B型，抑制纹状体中的DA降解，其结果是基底神经节中保存了DA，从而加强L-dopa的疗效。 本品又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH-自由基的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。 司来吉兰与左旋多巴合用，可减少后者的剂量和副作用，