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第九章 不对称合成 Chapter 9 Asymmetric Synthesis 不对称合成技术(Asymmetric synthesis) 基本原理：创造一个不对称的反应条件或环境，使取代或加成按一定的方向进行，从而得到手性纯化合物。 a. 应用不对称前体合成法：设计构建一个不对称前体，由于前体分子的不对称性，使分子的一侧空间位阻增大，进攻试剂只能从位阻小的一侧进攻。此法又分为不对称加成途径和不对称取代途径。 实例：Corey 法合成手性纯氨基酸即属于不对称加成途径。 b. 应用不对称催化剂合成法： 制备一种具有特殊空间结构的加氢催化剂，这种催化剂能够识别底物分子的潜手性面，使氢原子只能从一个方向进行加成。 实例：铑(I)络合物为催化剂的均相催化氢化法 c. 酶动力学拆分 酶本身是一种手性分子，具有非常好的专一性催化活性。 消旋化氨基酸的?-氨基经乙酰化以后，用蛋白水解酶水解。 水解酶只能识别并且水解由L-氨基酸形成酰胺键，因此可以将L-?-氨基酸游离出来。 蛋白水解酶不能识别 D-氨基酸的酰胺键，因此仍以乙酰氨基酸形式存在，从而达到分离目的（可进一步用非酶水解的方法释放氨基酸）。 实例：色氨酸乙酰化酶动力学拆分 不对称合成方法的分类 根据对映异构纯的化合物的使用方式， 第一代方法：采用手性底物 第二代方法：采用手性助剂 第三代方法：采用手性试剂 第四代方法：不对称催化 Most important is to ensure that the configuration of a steoreogenic centre is not destroyed in a subsequent step, or even in an isolation or purification procedure. “第一代” 底物控制方法 在已经存在的临近立体基团(X*)的影响下底物(S)中一个新立体中心的形成。 如果试剂采用R来表示，产物用P表示，手性用星号*表示，则整个反应可以表示如下。 Example-1：甾-3-酮还原成醇 四氢铝锂还原羰基生成羟基，处于平伏键, 这是试剂从分子位阻较小的一面进攻而得的异构体, 也是两种异构体中的更稳定体。 Example-2： (-)-异胡薄荷醇硼氢化 在含有羟基的立体中心影响下形成新的立体中心。这一亲核基团和缺电子的硼烷相互作用使得硼氢化从分子后发生。 “第二代” 助剂控制方法 通过连接“手性助剂”(A*)使无手性底物产生手性，是对以下反应导向后最终脱除得到手性产物。该法特点：P*-A* 是非对映异构体混和物。 1. 手性烯醇的烷基化 由缬氨酸衍生的唑啉环作为手性助剂，将烯醇锂和含锆复杂基团交换更为有利，确保烯醇采取所示构型11和醛反应得到手性产物12。 2. 手性氮-烯醇式 手性唑啉环(4,5-二氢唑)高e.e.值形成的手性助剂。可从天然氨基酸衍生而得，从S,S-(+)-氨基二醇(15)衍生而得的最常用，可通过生成唑啉环保护化合物15中的OH和NH2构型，将伯醇进行选择性甲基化。 3. 手性亚胺和腙的烷基化 在羰基α-位进行不对称烷基化的方法之一是将后者转化为手性亚胺和腙，采用强碱去质子化。 最有用的手性胺和肼是从氨基酸衍生而得，例如: 手性胺试剂的应用实例 4. 氮原子-α-烷基化：手性甲脒 氨基α-位的不对称烷基化具有极高的价值，许多具有生物活性的化合物(生物碱)在N-邻位具有立体中心。氨基的α-烷基化在非手性的意义上可以获得：如首先将氨基转化为叔丁基甲脒(25) 。 5. 不对称迪尔斯-阿德耳反应 “第二代” AS D-A反应涉及到非手性二烯和手性亲二烯体，后者常常是丙烯酸衍生物。如，从易得(+)-樟脑-10-磺酸(28)衍生得烯丙酸酯29，与环戊二烯的反应具有较好选择性： 6. 立体中心的自行产生 手性底物衍生方式使新立体中心的产生受到前者影响。如果原有中心的四面体几何形状被破坏，立体化学信息则存储在一个新的中心上，原来的立体中心然后可以立体特异性地再产生。该过程使氨基酸如脯氨酸α-烷基化成为可能；用它法不容易对映异构特异性生成四面体立体中心。 7. 手性亚砜 亚磺酰氯和手性醇反应，如：(-)-薄荷醇得到亚磺酸酯非对映异构体混合物，33和34。分离，采用有机锂试剂取代甲氧基，得到一对手性亚砜。 “第三代” 试剂控制方法 助剂方法的诱人之处可通过使用手性试剂而得到提高，可以直接将非手性底物直接转化为手形产物。 各种不对称还原方法 1 采用铝锂氢的不对称还原 2 采用硼试剂的不对称还原 3 不对称硼氢化 4 不对称维蒂希类型反应 “第四代” 催化控制方法 将“第三代”方法的计量手性助剂用非手性试剂和手性催化剂替代，