分子对接的原理,方法及应用分析.pptVIP

3、柔性对接：对接过程中，研究体系的构象是基本上可以自由变化的。一般用于精确考虑分子间的识别情况，由于计算过程中体系的构象可以变化，所以计算破费最大。 * 分子对接的分类 分子对接的基本方法 （一） 刚性的分子对接方法 这种方法是最初的分子对接的方法，在对接中，小分子和蛋白质两种都保持刚性。 （1）基于最大团搜索的方法 （Clique-Search Based Approaches） 对接两个刚性分子可以理解为分子在空间的匹配问题，这种匹配可以是一种形状上的互补或相互作用。如氢键受体与氢键给体的互补。搜索在三维空间中有效的条件下的最大匹配 * 受体的活性位点 配体 有效匹配的距离图集 受体－配体的示意图，字母代表特征部分如氢键等，相应的有效匹配的图集如右，三个环性顶点组织的三角形为这个图集的一个最大团 clique * （2）基于几何哈希技术“geometric hashing”的方法 第一部分中，几何哈希表从被对接的一个配体或一系列配体中构建 。哈希矩阵含有配体名字和能调整配体在空间方向的参考框架。 第二部分即识别阶段，蛋白质的特征用来识别哈希矩阵，每一次匹配表示蛋白质的特征与哈希矩阵中已定义好方位的配体相匹配，具有大量匹配信息的哈希矩阵代表着具有几个吻合特征的配体和方位 * 3）基于pose clustering的方法 这种方法与几何哈希的方法相类似，也是一种基于模式识别的方法。 在LUDI模型中，如图所示，对每一个作用基团，定义作用中心和作用表面。受体的作用表面近似地用离散的点表示，和对应的配体的中心目标点相匹配。 三个氢键受体的作用表面 Pose clustering 算法中的作用点 * （二）柔性对接的方法 （1）构象的系综方法 Flexibase用来储存小分子库中每个分子的一系列不同构象，用距离几何和能量最小化的方法产生构象，每个分子根据rmsd的差异选择25个系列构象。每个构象采用FLOG刚性对接的方法进行对接。 * （2）片段的方法 片断的方法是处理小分子柔性的最通用的方法，配体分割成一些小的片断，这些片断可以认为是刚性构象或一个小的构象系综。一般，有两种方法来处理: 第一种方法是把一个片段放入受体的作用位点，然后加上余下的片段，这种方法称为连续构建 “incremental construction”. 第二种方法把所有或一部分片段独立地放入受体的作用位点，再重新连接至到构成一个完整的配体分子，这种策略称为“放置加” “place join” * （3） 遗传算法和进化规划 遗传算法开始应用到分子对接技术，其特点为 ： 第一步，一个称为染色体的线性表示符能够描述构型的所有自由度，找到这个染色体描述符是算法中最困难的一步。第二步，确定一个一个类似如打分函数的目标函数。 著名的GOLD软件包括了这种算法 * （4）基于分子模拟的方法 模拟退火的方法，Autodock程序就采用了这种方法 分子动力学的方法 Monte Carlo模拟，一种统计力学的方法，这种算法中最重要的两部分是自由度的描述和能量的评价，合适的自由度描述可以避免较高能量的构象，用键角、扭曲角等内座标来描述配体的柔性比用笛卡儿空间的三维座标描述要强，同样，能量的评价也是最耗时，这一步时间必须足够的长。 * 如何找到最佳的结合位置 遗传算法 ?模拟退火 ——牵涉到优化的问题，底物分子和受体分子都是可以自由转动和平动的，同时两个分子自身的构象也存在变化，因此它们之间可能的结合方式是非常复杂的，常用的有遗传算法、模拟退火以及禁忌搜索等。 * 分子对接的主要问题 如何评价对接分子之间的结合强度 ?非键作用能 ?基于分子表面的溶剂化计算 ?半经验的自由能计算 ——涉及到底物分子和受体分子间结合能力的预测，牵涉到结合自由能的计算。 * 分子对接的主要问题 * 5 代表性对接软件 名称 构象搜索方法 结合评价方法 速度 Flex X Sybyl 片段生长法 半经验自由能 快 LigandFit Cerius2 蒙地卡罗模拟 半经验自由能 快 Glide 薛定谔软件 系统搜索 半经验自由能 一般 Gold 遗传算法 半经验自由能 快 Affinity（InsightII 蒙地卡罗/MM/MD 分子力场 慢 AutoDock 遗传算法 半经验自由能 一般 Dock 片段生长法 分子力场 快 ICM-Dock 随机全局优化 半经验自由能 快 Fred openeye 系统搜索 半经验自由能 快 * * * * * * * * * * * * * 分子对接及Autodock的使用 * 1.概念 2.原理 3.一般过程 4.分类 5.代表性软件 6.AUTODOCK软件 7.参考文献