DNA修复与肿瘤发病风险的研究.pptVIP

肿瘤遗传标记-DNA修复与 肿瘤发病风险的研究 魏庆义, M.D., Ph.D. 流行病系 美国休斯顿德州医学中心 MD Anderson Cancer Center 肿瘤死亡病因 电离辐射 3% Tobacco 30% 酗酒 5% 成年人膳食和肥胖症 30% 其他 7% 免疫因素 5% 缺乏运动 5% 遗传因素 5% 病毒感染 5% 产前因素和生长因素 5% Harvard School of Public Health, 1998 基本数据: 百万 美国人口: 300.0 吸烟者: 46.5 每年癌症患者 1.3 每年肺癌患者 0.5 每年头颈部癌患者 0.04 吸烟与肿瘤 ACS, 2009 遗传因素一定在起作用! Peto J, Nature, 2001 吸烟在不同人群中有不同危害 中国 美国 Cell Cycle Arrest DNA Repair Cancer Apoptosis Transcription Dependent Apoptosis Transcription Independent Apoptosis DNA损伤-修复与肿瘤发生的机制 p53 Protein Accumulation DNA DAMAGE Altered Expression BAX, Fas, Bcl2 PIG3 Binding to Transcription Replication-Repair Factors TFIIH (XPB, XPD) and p62 binds to p53 PCNA (p21WAF1 and GADD45) Increased Expression p21WAF1, MDM2, cyclin G, and GADD45 Modified from Harris, 1994 DNA 修复基因和肿瘤发生 基因 肿瘤 XP(A) 皮肤癌 XP(B) 皮肤癌 XP(C) 皮肤癌 XP(D) 皮肤癌 XP(E-G) 皮肤癌 hMLH1 结肠癌 hPSM1/2 结肠癌 hMSH2 结肠癌 hMSH3 结肠癌 hMSH6 结肠癌 pRB 视网膜母细胞瘤 P53, hCHK2 Li-Fraumeni综合症 P16 黑色素瘤 ATM 乳腺癌 BRCA1/2 乳腺癌 … 正常修复功能 修复功能缺陷 DNA修复的特定通路 DNA 断裂 重组（HR）和 非重组修复 （NHEJ） 氧化 损伤 多碱基剪切修复 (BER) DNA 加成物 多碱基剪切修复 (NER) 铰链物 NER, HR NHEJ 的综合修复 人类 DNA修复通路 修复类型 基因种类 损伤种类 单碱基剪切修复 DNA ligase (LIG3), 单碱基损伤 DNA glycosylase (MBD4, MPG, MYH, NTH1, OGG1, SMUG1, TDG, UNG), APE1, APE2, XRCC1, ADPRT, ADPRTL2, ADPRTL3 ... 多碱基剪切修复 XPA, XPC, XPE, XPF/ERCC4, 多碱基损伤 XPG/ERCC5, ERCC1, LIG1, （紫外线、吸烟） CSB/ERCC6,CSA/CKN1, XAB2, TFIIH (XPB/ERCC3 XPD/ERCC2, GTF2H1, GTF2H2\1, GTF2H3, GTF2H4, CDK7, CCNH, MNAT), DDB1, DDB2, MMS19, CENN2, AD23A, RAD23B, RPA1, RPA2, RPA3 ... 碱基错配修复 MSH2, MHS3, MSH6, MSH4, 碱基错配 MSH5, MLH1, MLH3, PMS1, PMS2, PMS2L3, PMS2L4 ... Wood et al, Science, 2001 重组修复 RAD50, RAD51, RAD51B, RA