HMG-CoA原酶抑制剂的研究现状.docVIP

HMG-CoA还原酶抑制剂的研究现状 王 琳 （河北科技大学2004级药化30号） 摘要： 3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是胆固醇合成的限速酶，它是胆固醇代谢的最重要的酶之一。HMG-CoA还原酶的抑制剂—他汀类药物是目前广泛用于临床的降脂药，它不但可降低血浆胆固醇水平，还可防止动脉粥样硬化。本文介绍了着重介绍了HMG-CoA还原酶的功能及其结构，同时介绍了HMG-CoA还原酶抑制剂—他汀类药物的作用分子机制和常用他汀类药物如洛伐他汀等的药代动力学性质。并且翔实的阐述了该类药物的药理作用和不良反应。 关键词：HMG-CoA还原酶 他汀类药物 构效关系 药理 不良反应 1.引言 动脉粥样硬化是一种在大动脉上脂类和纤维类成分堆积为特征的进行性疾病。它不单纯是因衰老而导致的退行性结果，而是一种慢性炎症，在一定条件下可通过斑块破裂和血栓形成而转化为一种确切的临床病症。它是引起心脏病和中风的主要原因，在西方国家死亡人数中50%与其潜在相关。血浆胆固醇水平的增高，特别是低密度脂蛋白胆固醇水平的增高是导致动脉粥样硬化的重要原因[1]。 人们早在50年代就开始了对降血脂药物的探索。1955年烟酸作为降血脂药物应用于临床，以及1977年上市的普罗布考属第一阶段。60年代的胆汁酸吸附剂则属第二阶段。第三阶段开始于70年代贝特类药物的应用。随着对胆固醇生物合成途径的进一步了解，以及对心血管疾病病因的更深层次研究，即分子水平的研究，人们已认识到，HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶[2]。 2.HMG-CoA还原酶 2.1　HMG-CoA还原酶的功能　　 HMG-CoA还原酶催化HMG-CoA生成二羟甲基戊酸(MVA)，而后者是合成胆固醇所必须的前体，因此HMG-CoA还原酶是催化胆固醇合成的限速酶。除参与胆固醇代谢外， HMG-CoA还原酶还参与其它化合物的代谢途径，如Ras蛋白的合成。1998年VarDoren等还发现HMG-CoA还原酶在发育过程中起重要作用，即它引导原始生殖细胞的转移[3]。 2.2　HMG-CoA还原酶的结构　　 HMG-CoA还原酶包含跨膜区、连接区和催化区三个结构域。跨膜区与催化区是高度保守的，尤其是跨膜区。中国仓鼠与人的跨膜区的同源性高达97.9%。跨膜区中包含一个由167个氨基酸残基组成的类固醇敏感区， 它与其它受固醇影响的蛋白质的同源性为25%。当体内的氧化固醇水平升高时，该区对加强HMG-CoA还原酶转化固醇是必不可少的。人类HMG-CoA还原酶催化区由三部分组成:N 末端‘N 区’，长的‘L 区’和短的‘S 区’。N 区(AA460 527)最小，为α螺旋结构，其中460 477残基具有柔性。它是酶催化部分与膜结合的连接区。L 区(AA528 590和AA 694 872)是HMG-CoA还原酶的一个非常独特的结构，类似于棱柱体，其中心元件由含27个氨基酸残基的α 螺旋(Lα10)构成，周围被三个亚区包围。S区(AA592 682)位于L 区中的Lα2和3Lβ之间，构成NADP(H)结合区。S 区和L 区是由连续的β 链和一个被称为‘cis环’(AA682 694)的结构连接在一起， 其中cis环包含一个HMG的结合区所必须的cis 多肽[3]。 3.HMG-CoA还原酶抑制剂———他汀类药物 3.1他汀类药物降脂的分子机理[3]　　 HMG-CoA还原酶是胆固醇合成的限速酶，因而其抑制剂可降低血浆胆固醇的水平，而目前临床上广泛使用的降胆固醇药—他汀类药物，即是HMG-CoA还原酶的抑制剂。它们能阻断类异戊二烯的形成，即HMG-CoA +2NADPH+2H+→(R) 异戊二烯+2NADP++ CoASH，进而降低了胆固醇的合成。内源性胆固醇水平的降低促进了与内质网膜结合的SREBP水解，使后者转变成有活性的带有螺旋-环形-螺旋-亮氨酸拉练的蛋白质，后者脱离内质网并移入细胞核，与低密度脂蛋白受体基因(LDLR)的启动子结合，激活LDLR基因的转录，使细胞LDLR水平升高，加强了LDLR与血浆中的低密度脂蛋白(LDL)的结合，从而降低血浆LDL的水平。除此之外，他汀类药物也可促进LDLR的合成，提高循环中高密度脂蛋白(HDL)和降低甘油三酯(TG)的水平。 他汀类药物本身以非活性内酯形式存在，在体内被酶水解后才成为有活性的羟酸形式。它们带有疏水基团，后者可能结合在HMG-CoA还原酶活性区中的HMG结合区，他汀类药物中类似于HMG的基团与HMG-CoA还原酶cis环中残基(Ser684，Asp690， Lys691，Lys692)之间形成大量的极性作用，这些众多的氢键和离子对导致他汀类药物中类似于HMG的基团与HMG-CoA还原酶之间电荷与结构的互补，使他汀类药物特异