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一、关键科学问题及研究内容
本项目拟解决的关键科学问题如下:发现相关的及信号分子:系统地研究在发生发展过程中GPCR及其下游信号转导分子的病理生理功能,确定GPCR和信号分子;
发现安全有效的治疗靶点:通过对重要GPCR及其信号转导网络的研究,阐明其致病/保护机制,寻找和确定选择性激活/抑制其信号转导的配体,从而发现有效且特异的治疗靶点;
解析关键GPCR的结构,寻找功能选择性配体,阐明结构、配体与不同功能状态之间的关系
总之,本项目通过解决上述科学问题,拓展丰富GPCR受体理论,从功能、结构和配体等各个角度评估关键GPCR及其下游信号分子作为治疗靶点的可行性为以GPCR为靶点的原创药物研究提供理论依据。
围绕上述关键问题,我们拟采用转化医学的策略,利用分子遗传学、细胞生物学、结构生物学、生物信息学、生物物理学、药物基因组学、高通量配体筛选等现代生物技术以及适用的动物模型,研究、发现发生、发展中具有重要作用的GPCR及其信号转导分子,分析其结构和功能,以之为靶点开发高效的新筛选技术,设计、合成、新配体,并进一步通过临床资源及动物模型验证、评估这些潜在药物作用靶点的安全性和有效性,为创新药物研发提供新思路。
具体拟开展的研究内容如下:利用动物模型及临床资料,系统地研究不同病程阶段中具有重要作用的GPCR,深入研究其信号转导,尤其是选择性信号转导,发现保护性和/或损伤性通路,并阐明其分子机制;FPR1~2、蛋白酶激活受体PAR-1~4、CRLR以及β2AR下游信号分子等作为治疗靶点的可行性;
建立配体筛选的新技术、新方法,设计、合成、关键GPCR功能选择性新配体;
解析AT1)、二磷酸腺苷受体P2Y12等心血管关键GPCR的晶体结构,研究结构与功能的关系
二、预期目标
1.总体目标
我们计划以高起点、重基础、集智慧、攻难题的策略,联合国内心血管相关GPCR领域的高水平研究队伍,从基础研究、药靶发现、配体设计与合成、药物筛选、临床前评估、临床以及系统生物学等多个角度,以转化医学为导向,阐述相关GPCR在疾病发生、发展过程中的重要生物学功能及其分子机制,发现疾病治疗的新靶点并阐述其性,解析重要GPCR的结构,筛选得到关键GPCR的配体,建立心血管疾病药物靶点筛选平台,为针对重大心血管疾病的药物开发和治疗提供理论依据和导向。通过五年努力,使我国在发生、发展相关GPCR及其分子机制的研究达到和保持世界先进水平的目标、在选择性信号转导、蛋白晶体结构及配体筛选新技术、新方法等领域取得突破性进展。同时,培养和造就一批高层次的研究人才, 形成4-6个在相关领域有国际影响的研究团队,形成可持续创新的核心力量。
2.五年预期目标
发现一系列与冠心病等发生发展密切相关的新GPCR和已知GPCR的新功能,并阐明分子机制;
建立疾病模型和GPCR基因工程动物模型10-15种;利用在体和离体模型及临床样本,评估5-10个关键GPCR作为治疗靶点的安全性和有效性;
建立高内涵高通量的新方法、新技术,并采用该方法筛选具有自主知识产权的GPCR新配体;
解析1-3个关键GPCR的三维晶体结构,明确其结构功能相关性高水平的SCI原创科学论文,发表影响因子大于5的科研论文50-80篇,申报具有自主知识产权的国际和国家发明专利 8项以上
培养若干个国家杰出青年基金人才,培养硕士生50名、博士生80名、博士后20名
预期通过本项目的开展,建立我国从功能、机制、结构到配体,从细胞、动物模型到临床的“一条龙”GPCR药物靶点研究体系,在心血管疾病相关GPCR研究领域取得重要原创性研究成果,培养和造就一批高层次的研究人才,形成可持续创新的核心力量。
三、研究方案
本项目拟以病治疗药物新靶点研究为主线,以GPCR为,研究其信号转导机制,阐明其在疾病发生发展过程中的作用及其机制,发现影响疾病发生发展的关键信号分子和环节,探讨其作为药物治疗靶标的可行性,为药物研发提供新思路。
为达到研究目标,解决关键科学问题,我们设计的技术路线如下图。我们团队将以集体的力量,从分子到整体,从结构到功能,从基础到临床,并通过实验、临床与计算模拟相结合的方式,围绕病的发生、发展与治疗,以GPCR为核心,尝试建立疾病相关GPCR及其信号传导网络。具体来说,我们从临床、疾病模型入手,利用分子信号通路、群体遗传学、组学等研究手段,寻找和研究与疾病发生发展密切相关的GPCR及其下游信号分子,同时解析其晶体结构,设计、合成并筛选其配体,然后利用动物模型和临床资源进行验证。由此综合评估该受体作为治疗靶标的可行性,为新的治疗策略提供理论依据。
1.创新点及特色:本项目根据国家的重大需求,结合我国在心血管重大疾病的基础和转化医学的研究特色和优势,针对可能获得突破的关键科学问题而提出。其创新性主要体现在:
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