第二章 免疫子 6 MHC参与的抗原递呈.docVIP

第六节 MHC参与的抗原递呈 (MHC Mediated Antigen Presentation) 近年来，对抗原识别的研究一直是免疫学的热点，特别是对抗原加工和递呈(antigen processing and antigen presentation)的研究。目前已初步揭开了免疫应答中抗原信息产生和传导的秘密，即抗原的加工和递呈受控于主要组织相容性复合体(major histocompatibity complex,MHC)系统。尽管关于MHC分子的很多细节尚有待深入研究，但目前已明确MHC产物行使着将抗原递呈给T细胞的重要作用。 抗原的加工和递呈有两条不同的途径：一是内源性抗原途径，抗原在内质网(ER)和高尔基器内加工，并与MHC-Ⅰ类分子结合后，被递呈到细胞表面，加工后的抗原能被CD8+T细胞识别；二是外源性抗原途径，在内吞体(endosome) 抗原被加工降解，形成的抗原片段与MHC-Ⅱ类分子结合后，转运到细胞表面，它可被CD4+T细胞识别。 MHC分子的抗原递呈功能是免疫应答和免疫调节的关键，MHC分子是免疫细胞间信息沟通、相互协作的基础。从分子水平研究MHC结构和功能，对揭示抗原递呈的复杂机理有重要意义。 一、MHC参与抗原递呈的分子结构 MHC分子在内质网产生并装配，与加工后的抗原肽特异性地结合、保护、运输、递呈抗原肽。MHC分子主要分为两类，即MHC-Ⅰ类分子和MHC-Ⅱ类分子，这两类MHC分子的结构及在抗原递呈中的作用存在一定的差异。 应用X射线衍射晶体分析技术确定了两类MHC分子的结构特征，即在MHC分子的抗原结合部有一个深的肽结合槽。它由两条α螺旋和8股β折叠片组成。两条α螺旋位于槽的上部形成两个侧面，8股β折叠位于槽的下部形成底面，这样就形成一个深槽状的三维空间结构。MHC-Ⅰ类分子能结合8～9个氨基酸残基的短肽，MHC-Ⅱ类分子能结合13～17个残基的短肽。 为什么会有这样的差异? Rudensky等证实，MHC-Ⅰ类分子的肽结合槽两个末端是关闭的，其中一端有一个恒定的酪氨酸闭合，另一端有一个恒定的盐桥。而MHC-Ⅱ类分子的一个末端是关闭的，即有一个盐桥，另一端既没有潜在的盐桥，也没有恒定的酪氨酸，而有许多侧链。也有报道MHC-Ⅱ类分子的肽结合槽两端均是打开的。因此，较长的、具有抗原性的短肽片段可以优先被MHC-Ⅱ类分子递呈。一些研究表明，未折叠肽能够被MHC-Ⅱ类分子递呈而不需要进一步加工，因为这些线带状的蛋白质分子可能适合于两端开放的MHC-Ⅱ类分子的结合槽。事实说明，MHC分子与抗原多肽形成复合物的特殊构型是T细胞激活的必要条件。 20世纪90年代以来，在已知编码与抗原递呈有关的MHCⅠ类及Ⅱ类分子的基因聚集排列的基础上，人们又在MHC基因区域发现了两种新的参与内源性抗原加工和提呈的基因，一种是低分子多肽复合物-2及低分子多肽复合物-7(low molecular mass polypeptide,LMP-2、LMP-7)基因，与内源性抗原（如细胞内的病毒抗原、肿瘤抗原）在细胞浆内降解为抗原片段有关；另一种为抗原加工相关载体(transporter associated with antigen processing,TAP)基因，其编码产物将降解好的不带信号肽的抗原片段以非分泌途径输送到内质网。 抗原片段在内质网中与新合成的MHC-Ⅰ类分子重链的肽结合槽结合，折叠形成一定的空间构型，随后β2微球蛋白结合上来，形成稳定的肽-MHC分子复合体，经高尔基体以囊泡形式转运到细胞表面，被细胞毒T细胞识别，引发随后一连串的免疫反应。 由于MHC-Ⅰ类基因、TAP基因、LMP-2基因及LMP-7基因位置靠近，转录活性同时受γ干扰素的诱导，能够协调三者基因产物的量，有效地递呈抗原，故三者构成的系统被比喻成真核生物MHC-Ⅰ类分子抗原加工和递呈的“操纵子”。 TAP基因及LMP-2基因、LMP-7基因处于MHC-Ⅱ基因区域，LMP-2基因及LMP-7基因分别位于TAP-1基因及TAP-2基因的左侧，与TAP基因的位置紧邻。 目前发现的TAP基因分为2种：TAP-1及TAP-2。它们各自因生物种类不同而有许多别称，1991年国际HLA命名会议将它们统一定名为TAP-1及TAP-2。来自不同种属的TAP基因产物氨基酸顺序呈现高度的同源性，如小鼠TAP-1基因产物的氨基酸顺序与大鼠及人对应产物的顺序同源性为72%～89%。 二、T淋巴细胞对MHC限制性抗原识别的现象 在Th细胞和CTL识别抗原的认识上有一个关键性进展，就是自身MHC限制现象的发现。 MHC限制性要求APC必须表达能被T细胞识别的自身MHC分子，T细胞才能识别表达在该APC上的外源蛋白质抗原并产生应答。T细胞识别的自身MHC分子是指在胸腺中的前