病理からみた渗出型加齢黄斑変性の病态と治疗の考え方.docVIP

2011年6月29日（水）第334回関西眼疾患研究会 「病理からみた滲出性加齢黄斑変性の病態と治療の考え方」 高橋　寛二　先生（関西医科大学） 本講演では滲出型AMDの典型的AMDとPCVの病理組織について、新しい血管新生の分類に基づいて再解釈し、血管病態の理解と病態に基づく治療法の選択についてご解説いただいた。 滲出型加齢黄斑変性については最近１０年の間に病態解析が進んできた。 同じ新生血管であっても病理組織は様々な形態を示す。過去から病理学的に観察してきた組織像を新しい概念のもとに再解釈することが重要であると考えられる。 近年血管新生について新しい概念が知られるようになり、以下のように分類される：Vasculogenesis（血管発生;血管芽細胞からの血管形成。骨髄由来幹細胞からの内皮細胞分化による）、Angiogenesis 狭義の血管新生；既存血管からの血管内皮細胞の遊走、増殖。低酸素が発生刺激。壁細胞を伴わない 、Arteriogenesis 既存の細動脈の拡張と側副血管形成。壁細胞を伴う 新生血管抜去術によって得られた滲出型AMDの組織について検討したところ、1型CNVの組織では成熟した毛細血管が多く、脈絡膜毛細血管類似のfenestrationをもっていた。また血管基底膜は薄く、壁細胞は少なく、血管自然閉塞像はまれであった。2型CNVは組織学的に２つのパターンに分かれ，毛細血管増殖型と脈管形成型に分かれる。毛細血管増殖型では基底部では管腔形成を伴う、少し成熟した毛細血管が認められるが、先進部では非常に幼弱な新生血管が認められる。また多数の壁細胞をともなっており、マクロファージ、リンパ球などの炎症細胞が多く認められる。これは欧米での一般的なCNVの概念である、網膜下での肉芽反応による新生血管形成にあたる。血管新生の分類に対応させると、内皮細胞と壁細胞の増殖形態からvasculogenesisに相当すると考えられる。脈管形成型では管腔構造が発達した成熟血管が存在し、基底膜の重層化が特徴的である（基底膜の重層化は腫瘍の新生血管ではよく見られる）。また炎症細胞は少なく、自然閉塞血管がみられ、PCVの新生血管と類似した形態である。このように脈管形成型ではtube formation主体の新生血管が認められる。血管新生の分類では成体血管からの発芽であるangiogenesisに当たると考えられる。PCVの組織では管腔の発達した成熟血管がRPE下に発育しており、 基底膜の重層化が見られ、壁細胞、炎症細胞が少なく、自然閉塞血管がみられる。また血管基底膜断裂と内皮の遊走が見られる。このようにPCVではtube formation主体の新生血管が認められAngiogenesisとその後のArteriogenesis 成体血管からの発芽と成熟 が起きていると考えられる。PCVの病因については脈絡膜血管異常説と脈絡膜新生血管説 高橋先生らが支持 があり、未だに意見が分かれている。病理組織では新生血管説を支持する所見が多いが、動脈硬化の強い血管が認められるなど脈絡膜血管の異常も関与している可能性がある。1型CNVと2型CNVの毛細血管増殖型は欧米の文献によく報告がみられるが、2型CNVとPCVに見られる基底膜が重層化した成熟血管の報告はなく人種差がある可能性が考えられる。 AMD4眼とPCVの摘出眼球1眼の組織について、脈絡膜に注目して観察したところ、AMDでは黄斑部のCNV下の脈絡膜に脈絡膜の非薄化と脈絡膜毛細血管の萎縮、閉塞がみられた。周辺部の脈絡膜および脈絡膜毛細血管は正常であった。PCVの1例ではブルッフ膜内に海綿状構造をした新生血管が存在し 短後毛様体動脈から豊富な血流を受けていた。また脈絡膜静脈の拡張と脈絡膜毛細血管板の萎縮、消失が特徴的であった。このことを考え合わせると、まず脈絡膜静脈の拡張と毛細血管板の萎縮がおこり、その上にある慢性的な網膜外層の虚血を反映して1型新生血管が発生し、その先にある短後毛様動脈の高灌流圧をうけて先の拡張したポリープ状病巣が生じるという仮説が考えられる。各病型における発症因子としてはTypical AMDでは血管因子と非血管因子（ドルーゼンと炎症）が同等に、PCVでは血管因子のほうが非血管因子よりも多く関与している可能性があり、RAPでは非血管因子の方が関与していると考えられる。各病型においてバックにひそむ脈絡膜血管異常を更に調べる必要性がある。 治療に関しては典型的AMD1型に関してはバリアをもったRPEの下にCNVが存在するため抗VEGF薬が到達しにくいこと、血管の成熟度が高く、血管内皮の増殖活性が低いことから抗VEGF薬単独ではCNV退縮には不利であり、PDTによる血管閉塞の助けが必