《药物流行病学教学课件》流行病学因果关系与药物不良反应.pptVIP

流行病学因果关系与药物不良反应 苯丙醇氨(PPA)与出血性中风关联的流行病学调查报告 在证实药物不良反应的过程中,流行病学的 宏观思维模式及其因果关系推论方法是非常有用的工具,特别可以揭示那些在药物临床试验中难以发现的小概率事件的药物不良反应。 耶鲁大学Ralph I Hor-witz大夫等学者进行了为期5年的流行病学调查。2000年10 月发表了题为“苯丙醇氨与出血性中风相关 性:出血性中风项目的结题报告”一文 （N Engl J Med. 2000 Dec 21;343(25):1826-32） 报告结论很快被美国FDA采用,对美国国内外产生了巨大的影响,各国药监部门迅速作出了不同的反应.---是一篇很有影响力的药物流行病学研究论文。 简单介绍此论文的研究。 药物介绍 去甲基麻黄素或去甲麻黄碱,一种苯乙胺类的药物. 用于感冒，缓解鼻充血（鼻塞）、打喷嚏、咳嗽症状。常与解热镇痛药、抗组织胺药组成复方制剂，用以缓解感冒症状。 研究目的 有3个平等的研究目的: (1)估计18～49岁的人服用PPA与出血性中风的关联性。 (2)估计18～49岁的人按性别、按服用不同类型的PPA(感冒药物与抑制食欲药物)与出血性中风的关联性。 (3)估计18～49岁女性“首次服用”PPA与出血性中风的关联性; PPA作为食欲抑制剂(下简称减肥药)与出血性中风的关联性 点评 一项调查中要完成3个研究目的,难度很大。 该研究涉及3个维度: 性别维度(男与女)、 PPA药物类型维度(感冒药与减肥药) 服药时间维度(“症状出现日及前3天服药”与“首次服药”,后者仅指在症状出现日及前3天服药而在此前两周内未服药者)。 要做3个维度研究,涉及3个维度的相互组合,面对的又是“口服PPA是否引起HS”的一小概率事件,必须有足够大的样本数,否则难以充分地分层分析。需要数目庞大的HS病例数,这是最大难度之所在。 研究对象和方法 1.病例组 病例组　选择范围为1994年12月到1999年7月期间美国Connecticut州/Massachusetts州南部地区医疗网与Ohio州/Kentuky州北部地区医疗网的医院和康复院(tertiary care-hospital)的全部HS病例,潜在合格的出血性中风患者共1714名,由于各种原因实际被纳入研究的对象共有702人;未被纳入的对象1012名,其中包括了389名脑中风后30天内死亡者。 按1:2 配比的病例对照研究 2. 对照组 拨打随机电话为每名病例匹配2名对照,配比必须在该病发病后的30天内完成。 配比的标准有4条。(1)性别:同性别。(2)种族:分为黑人与非黑人。(3)年龄:与病例相比,30岁以下不超过3岁,30岁以上不超过5岁。(4)电话:与病例电话的前3位号码相同。 实验结果 结果解读 　表2的内容被用于回答本文3个研究目的中的前2 个,即对男女两性合计服用PPA的风险做综合估计。在获得表2数据前,研究者已对7个潜在混杂因素中的4个进行了调整,, 从表2看出,调整4个因素后使3组OR值都发生了较大变化:男女合计服用PPA的OR值由 1.67降至1.49;男女合计服用PPA感冒药的OR值由1.38降至1.23;与此相比,服用PPA减肥药的都是女性,服用PPA肥药的OR值由11.98升至15.92,并有统计学显著意义(LCL =2.04,P=0.013),是一个强度很大的关联风险值,不大可能 由随机误差或调查偏倚所致,提示女性服用含PPA减肥药有 发生HS相当大的危险,的确有必要采取控制措施。 人们有理由相信,如果调整了全部7因素,那么服用PPA减肥药的OR 值会更大, 而男女合计服用含PPA感冒药的调整OR值会更接近于1,即作用会更弱 点评 研究者现实地采用了病例-对照研究的方法。 动员了美国两大医疗网的医院和康复院参与工作,历时5年之久,可谓工程量巨大。 就每一例HS病例而言,在30天内按标准为众多的HS病例逐 一寻找成倍的对照一并调查完成,研究者已尽了最大的努力。 结果并不完美。实际调查了702名HS病例,仅占同期发生数 的41%,值得注意的是,失访者中包括了389名死亡者。而死 亡者是最严重、最典型的HS病例,一般应作为病例-对照研 究的首选对象,但在调查中缺乏可操作性。 存在问题 不能排除客观上对研究结果有重要影响的可能。实际匹配的结果也一分为二, 一方面在性别、年龄、电话号码等方面达到了匹配条件; 另一方面也发现,与对照相比,病例中有更多的黑人(21%比17%,P0.05)、更多的较低的受教育程度(20%高中未毕业,对照组为9%)、更多的目前吸烟者(51%比30%)、更多的有高血压史(39%比20%)、更多的有出血性中风家族史(9%比5%)