药物残留溶剂分析方法的建立与应用.pptVIP

药物残留溶剂分析 山东省药品检验所 化学科 徐玉文 2010.10.24 内容提要 药物残留溶剂分析与控制 各国药典中残留溶剂控制标准的沿革 USP、BP 、EP、JP 、ChP.现行标准的比较 残留溶剂分析方法 残留溶剂分析方法的进展 各国药典中残留溶剂控制标准的沿革 Usp第22版第三补充本（1990）开始收载467有机挥发性杂质的检查， Usp第23版(1995)正式列入附录中，规定了氯仿、苯、1，4-二氧六环、二氯甲烷、环氧乙烷和三氯乙烯6种有机溶剂的控制要求，采用3种气相色谱法。 BP于1993年版增补本（1996）首次增加残留溶剂检查项，规定了乙腈、氯仿、苯、1，4-二氧六环、二氯甲烷、吡啶和三氯乙烯7种有机溶剂的控制要求，检测方法为静态顶空毛细管柱气相色谱，FID为检测器，采用系统A和系统B两个系统进行测定。 EP从第三版（1997）开始收载2.4.24残留溶剂检查法，其控制对象和检测方法同BP (1993)增补本。 ChP1995版在附录中收载有机溶剂残留量测定法，控制氯仿、苯、1，4-二氧六环、二氯甲烷、吡啶、三氯乙烯、甲苯和环氧乙烷等8种有机溶剂，采用填充柱气相色谱法，直接进样和顶空进样两种方式。 ICH制定的溶剂残留指导原则 药品中的残留溶剂-----在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。 药品中残留溶剂的种类：69种 分类：按照对人体和环境的危害程度分为4类 USP、BP 、EP、JP 、ChP.现行标准的比较 Usp32 中的467收载残留溶剂，讲述残留溶剂的分类、限度的描述、分析过程、限度以及分析控制方法，分析方法上，将残留溶剂一类和二类分成一组，三类单独一组。其中一类和二类又分成水溶性的、水不溶性的和高沸点的三种，采用三种不同的分析方法；三类溶剂则采用干燥失重法。其他基本上同ICH的基本要求。 BP中的残留溶剂基本上同EP，分析方法采用两种不同的分析体系，即分析一类溶剂采用方法A，二类采用方法B（方法A、B均为顶空进样，程序升温，毛细管柱，FID)，供试品也分成三种类型：水溶性的、水不溶性的和高沸点的三种，其他基本上同ICH的基本要求。 JP与ICH一致。 ChP.（2010）与ChP.（2005）相比较，在沿用ChP.（2005）的基础上作了如下几处修订： 1.对照品溶液的制备 精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液；如用水作溶剂，应先将待测有机溶剂溶解在50%DMSO或DMF溶液中，再用水逐步稀释。 2.顶空平衡温度一般应低于溶解供试品所用溶剂的沸点10℃以下，能满足检测灵敏度即可；对于沸点过高的溶剂，如甲酰胺、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，一般不宜用顶空进样方式测定。 3.利用保留值定性是气相色谱中常用的定性方法。色谱系统中载气的流速、载气的温度和柱温等的变化都会使保留值改变，从而影响定性结果。校正相对保留时间（RART）只受柱温和固定相性质的影响，以此作为定性分析参数较可靠。应用中通常选用甲烷测定色谱系统的死体积（t0): 三种气相色谱法的优缺点比较 直接进样气相色谱法 优点：方法比较简单、可靠，仅需要是自动进样器，不需要其他装置 缺点：样品本身及样品中含有的不挥发性组分也会被注入到气相色谱中，污染进样口、色谱柱，缩短色谱柱使用寿命；样品基质同时被注入到气相色谱中，在下一次进样前必须使用较高的柱温把这些物质从色谱柱中赶出来，延长了整个分析过程的时间 顶空（静态顶空） 优点：简便、干净、快速、不需要使用大量的有机溶剂且易于实现仪器自动化，药品本身不进入气相色谱，只有易挥发性的残留溶剂等杂质进入气相色谱进行分析 缺点：灵敏度稍低，受多种因素影响（溶剂体系、基质效应等） 顶空（动态顶空） 用流动的气体将样品中的挥发性成分“吹扫”出来，再用一个捕集器吸附吹扫出来的物质，然后经热解析将样品送入气相色谱仪进行分析 优点：灵敏度高，比静态顶空至少高1000倍，分析过程中不需要等待气体与样品基质之间的平衡 缺点：样品管较难清洗，重现性比静态顶空低，仪器复杂，不便于推广 固相微萃取技术 灵敏度高，已经逐渐成为药物中残留溶剂分析的新选择 残留溶剂分析方法的新进展 快速分离 Chen等用一根10m x 0.1mm x 0.4um的DB-624毛细管色谱柱，快速分离38中常用有机溶剂，分析时间不到4.9min。而用30m x 0.32 mm x 1.8um 的DB-624分析时间将