抗退性行疾病药(8版)汇总.ppt

第十七章 治疗中枢神经系统退性行疾病药 目的要求： 掌握：左旋多巴的体内过程、药理作用及机制、临床应用、不良反应和药物相互作用。 熟悉：左旋多巴增效药的分类及胆碱受体阻断药苯海索在治疗帕金森病中的应用。 了解：胆碱酯酶抑制药和M受体激动药的作用、用途及不良反应。 概 述 中枢退行性疾病是一组慢性进行性的神经系统变性疾病。其主要包括： 帕金森病（Parkinson’s disease,PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD） 亨廷顿舞蹈病（Huntington disease，HD） 肌萎缩脊髓侧索硬化症 （amyotrophic lateral sclerosis，ALS， 俗称“渐冻人症” ） 随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的第三位因素。 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。 本章重点介绍治疗PD的药物。 病因、病机： 可能与遗传、代谢、营养、中毒等有关。有很多假说，如： ①?神经兴奋毒性假说 ② 神经细胞凋亡假说 ③ 氧化应激假说 第一节 抗帕金森病药 概述： 是由英国人J.parkinson于1817年首先描述而故名（parkinson’s disease，PD） 其典型的症状： 运动迟缓、静止震颤 肌肉强直、共济失调 世界帕金森病日（ 4月11日） 从1997年开始，每年的4月11日被确定为“世界帕金森病日”(World Parkinson‘s Disease Day)。这一天是帕金森病的发现者—英国内科医生詹姆斯.帕金森博士的生日。 2.多巴胺的氧化应激—自由基学说 即DA氧化应激代谢过程中产生大量的H2O2和超氧阴离子(O2 -·)，在黑质部位Fe2+催化下生成O2·和OH·两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。 根据以上发病机制，应怎样治疗帕金森病呢？ PD治疗新进展： 手术治疗： 立体定向毁损手术（细胞刀） ?脑深部电刺激术（DBS或脑 起搏器）? 胚胎干细胞移植（细胞替代治疗 ）： 基因治疗： 拟多巴胺药分类 按其作用机制分类： 1．多巴胺前体药：左旋多巴 2．左旋多巴增效药（外周脱羧酶抑制药）： 苄丝肼 、卡比多巴、 丝来吉兰（MAO-B抑制剂） 3．COMT抑制剂药： 硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋 4．多巴胺受体激动药： 溴隐停、培高利特、利修来得 罗匹尼罗、普拉克索、阿扑吗啡 5．促DA释放药：金刚烷胺 拟多巴胺类药 左旋多巴（L-dopa,levodopa） 体内过程： p.o吸收迅速，约0.5-2h血药浓度达峰值，t1/2较短，1-3h。 p.o后绝大部分在外周被脱羧成为DA，产生不良反应，仅1% L-dopa进入CNS，发挥治疗作用 问题：PD患者为什么不直接补充DA？ 药理作用及作用机制 药理作用： L—DOPA是DA的前体，通过血脑屏障后，在脑内脱羧转变成DA，补充纹状体中DA的不足，而发挥治疗作用。 作用机制： L—DOPA究竟是被残存神经元利用而增加DA的合成和释放，还是在细胞外被转化成DA后直接“溢流”到突触间隙而激活突触后膜受体，还尚不清楚。 动物实验显示： 没有DA能神经末梢存在时，L—DOPA仍有作用； 但临床上L—DOPA疗效又随病情发展而降低，又提示其作用可能依赖残存的神经元。 临床应用： 1.治疗PD：显效慢（2-3w.生效 ）、疗程长 治疗各型的PD，用药早期，L—DOPA可使80％的PD病人症状明显改善，其中20％的病人可恢复到正常运动状态。 但对吩噻嗪类等所引起的帕金森综合征无效。 2.治疗肝昏迷: 根据假性神经介质学说， L—DOPA可补充正常神经递质的含量，从而排挤神经突触对假性神经递质的摄取、储存与释放，恢复神志。 临床新用途： 1.治疗心衰 2.治疗消化性溃疡病 3.治疗溢乳症 4.治疗某些脑梗后精神症状 5.治疗神经性痛疼等 不良反应 1.早期反应：①胃肠道反应 ②心血管反应:治疗初期，约30%患者出现轻度体位性低血压 2.长期反应：①运动过多症（运动障碍） ②症状波动：服药3－5年后出现开—关现象（on-off phenome