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COX-2与乳腺癌关系研究进展
COX- 2与乳腺癌关系研究进展
汪志春,张利群、徐胜昔
(九江市第一人民医院乳腺外科, 332000)
关键词:环氧合酶-2; 乳腺癌
环氧合酶( cyclooxygenase, COX)是分解花生四烯酸生成各种内源性前列腺素( prostaglandin synthase, PGs)过程中重要的限速酶,目前已发现3种同工酶: COX-1、COX-2和COX-3。COX-1为结构型酶,在大多数组织和细胞中的表达相对恒定; COX-2为诱导型酶,在生长因子、细胞因子、内毒素、激素、促肿瘤剂及癌基因等多种刺激因素的作用下可迅速表达。COX-3是COX-1的变异体,在大脑、肾脏及心脏中高表达[] ,其功能目前还不清楚。以上3种同工酶中COX-2在乳腺癌的表达成为估计乳腺癌病人淋巴转移、预后的的生物学标志,是影响乳腺癌病人预后的独立因素[]] 。
1COX-2的生物学特性
COX-2基因位于第1号染色体1q25.2~25.3, 长约8.3kb, 由5′端0.8 kb的转录起始点上游区, 6.02 kb的蛋白质编码区(其中包含10个外显子和9 个内含子) 以及2.52 kb的3′端非编码区组成, 编码603或604个氨基酸。COX-2 在正常生理状态下多数组织内是检测不到的,只有当细胞接受相应的刺激,如致炎因子、生长因子、内毒素、白介素-1 、肿瘤促进剂及癌基因(如ras ,KRAS[4])等后才开始合成。5′端转录起始点上游区含有一些转录调控序列,与COX- 2 启动子转录激活密切相关,相关的顺式作用元件主要有CRE/E-box重叠区域(259/249) ,NF/IL26结合位点(2132/124) 和二个NF-κb 结合位点(2445/2427和2223/2214) 。COX-2表达的调控主要在转录水平上,即细胞受到上述各种刺激,经过一系列信号转导如G蛋白偶联机制、TPA 活化的蛋白激酶C 介导的通路以及生长因子受体、Src 活化的酪氨酸激酶介导的通路,而作用于COX - 2 的5′端的调控序列,促进COX - 2 转录,从而诱导COX-2的表达。COX-2 启动子上含有2个NF-kB 位点序列,该位点序列发生定向突变后,几乎完全封闭了TNFα对COX-2 启动子连接的诱导基因的活性作用[5],可见NF-kB位点为COX - 2转录激活所必需。人们已证实, 在COX-2基因5′端包含一个保守的启动子元件TATA 盒和多个顺势调控元件, 如白细胞介素6核因子( NF- IL6)、激活蛋白22(AP22)、( specific prote in1,Sp1) 、核转录因子-kB (NF-kB)、CRE( cAMP反应元件)等。这些区域调控元件的突变或缺失能减少COX-2的表达, 相反激活这些调控元件能够增加COX-2的表达。一般情况下,当刺激作用于细胞,30min 后便可以测到COX-2 mRNA 表达,1~2h达到高峰,4~6h 开始下降。其表达水平可以以8~10倍的速度急剧增高。
2 COX-2致乳腺癌机制
2.1 促进细胞增殖 COX-2 高表达,合成大量PGs ,导致肿瘤细胞增殖[6] 通过其主要产物PGE2 自分泌或旁分泌途径作用于同种细胞或邻近周围组织其他类型的细胞,与细胞膜的PGE 受体结合, 通过G蛋白耦联途径促进细胞增殖, 也可通过核内过氧化物酶增殖体激活受体直接促进细胞的生长。Oshima 等[7] 用TNFα作用于结肠癌细胞后, 发现COX-2 表达升高,癌细胞出现有丝分裂, 提示COX-2 与细胞分裂有关。Kinoshita等[8] 发现转染COX- 2 cDNA 的人结肠癌细胞DNA 合成显著增加,出现增殖效应。COX-2 抑制剂吲哚美辛可抑制这一变化。
2.2 抑制细胞凋亡 可能机制有: ①通过PGE2 增加凋亡抑制蛋白Bcl-2的表达,从而抑制肿瘤细胞的凋亡[9] 。②促进生存素基因产生凋亡抑制蛋白,从而抑制细胞凋亡,加速肿瘤细胞生长[10] 。③影响一氧化氮通路, COX-2可通过PGE2 减弱和抑制一氧化氮途径来抑制细胞凋亡。④降低神经酰胺水平,神经酰胺是众所周知的死亡信号,因此,神经酰胺水平下降可抑制肿瘤细胞凋亡。⑤COX-2过表达时可下调p53的下游靶基因,从而抑制p53诱导的细胞凋亡过程[11] 。⑥COX-2 表达的增加可抑制凋亡相关基因caspase-3/7的表达[12]。杨晓文等[13] 研究发现, 乳腺癌组织中COX-2 与Bcl-2 均高度表达且密切相关。认为各种致癌因素可能通过上调COX-2的过渡表达, 增加PGE2 的合成, 进而诱导细胞增殖并刺激Bcl-2 蛋白表达, 而后者可抑制细胞凋亡, 从而使细胞增殖和凋亡失衡, 促进乳腺癌的发生、发展。Basu等[14] 在动物
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