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NMDA受体非竞争性拮抗剂 谷氨酸是哺乳动物及人类中枢神经系统内最重要的兴奋性神经递质。 NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸）受体是谷氨酸受体的一个亚型，是一种既受电压门控也受配体门控的双重门控通道，它的激活需要同时结合两种激动剂，谷氨酸和甘氨酸。 广泛分布于大脑皮质、丘脑、海马、纹状体及脊髓，参与中枢兴奋性神经冲动的传导。其主要由3部分组成：谷氨酸结合部位、离子通道部位及调控部位。 NMDA受体有复杂的分子结构和独特的药理学特性，尤其重要的是，它对钙离子具有高通透性，这使得NMDA受体在突触可塑性(synaptie plasticity)及兴奋毒性方面具有重要作用。 另外，由于NMDA受体参与了神经系统的多种重要生理功能，其异常又可引起中枢神经系统的功能紊乱，因此NMDA受体本身已成为治疗某些神经精神性疾病的靶点。 【药理作用】 本品主要作用于脑内谷氨酸（Glu）神经递质系统。在学习和记忆中Glu受体的NMDA亚型发挥重要作用。 海马区的CA1与CA3细胞是形成记忆的长时程效应（LTP）的重要区域，CA1细胞与 CA3细胞对Glu的浓度变化异常敏感，Glu的浓度增加或神经元对Glu敏感性变强都可使NMDA受体与Glu结合，引起电压调控性钙通道开放，细胞内钙超载，从而引起神经细胞凋亡，即兴奋 性毒性的产生。因此，阻断Glu引起的NMDA受体过度兴奋，就能阻止细胞凋亡，改善记忆。 首先，NMDA受体在兴奋毒过程中具有重要作用，此过程是由于谷氨酸过量释放引起NMDA受体被过度激活，细胞内钙离子聚集，最终导致神经元死亡。脑缺血(如中风或脑外伤)、神经退行性疾病(如帕金森病和亨廷顿病)以及癫痫等，均可以使得突触前谷氨酸大量释放，引起兴奋毒的产生。 NMDA受体拮抗剂按其作用方式和部位的不同，可分为非竞争性NMDA受体拮抗剂和竞争性NMDA受体拮抗剂。 非竞争性NMDA受体拮抗剂作用于除结合谷氨酸部位之外的离子通道部位和调节部位，按其作用机制又可再分为离子通道开放阻断剂、甘氨酸部位拮抗剂和多胺（PA）部位拮抗剂等。其中，离子通道开放阻断剂研究得最多、最早，其作用机制也了解得比较透彻，这类药物包括PCP、MK-801、氯胺酮等。 多数NMDA受体是一个四聚体，它由两个NRI亚单位和两个NR2亚单位以二聚体的二聚体组合方式构成。 图中仅显示一个NRl，NR2组成的异二聚体。NR2亚单位上有与谷氨酸结合的激动剂结合位点，NRl亚单位上有与甘氨酸或丝氨酸结合的激动剂结合位点。 空心箭头指示竞争性激动剂或拮抗剂的结合部位，实心箭头指示变构调质(如锌离子)的调节位点．离子通道，可被不同的通道阻滞剂所阻滞，如内源性镁离子、MK-801、美金刚及氯胺酮，它们均为非竞争性拮抗剂。 细箭头指示有争议的调节位点。 现在已发现多种有机化合物通过阻滞受体的离子通道发挥了拮抗NMDA受体功能的作用，这些化合物属于NMDA受体的非竞争性拮抗剂，其效应的产生往往需要NMDA受体提前被激活。 另外，这些化合物尽管结构不同，但它们均带有正电荷，因而其通道阻滞效应具有电压依赖性的特点，且不能区分NMDA受体的不同亚型，例如麻醉剂苯环己哌啶(PCP)和氯胺酮以及临床上应用的美金刚和金刚烷胺。 苯环己哌啶首次合成于1957年，又名普斯普剂、PCP，俗称天使毒品、霸王毒品。在生理方面，PCP会引起面红耳赤、大量发汗、动脉血管温和舒缓、痛感解除、肌肉动作失去协调、双重视觉形象、昏眩、恶心、呕吐，大剂量服用能引起昏迷和死亡。多出现在娱乐场所，服用方式为口服。由于他所具有的精神和迷幻效应，1965年美国法律禁止苯环己哌啶用于人类，只限于兽医领域，用于麻醉动物。之后，由于它具有明显的副作用，苯环己哌啶甚至也不再用于兽医领域。 氯胺酮是一具有镇痛作用的静脉全麻药。可选择性抑制丘脑内侧核，阻滞脊髓网状结构束的上行传导，兴奋边缘系统。此外，对中枢神经系统中的阿片受体也有一定的亲和力。氯胺酮可以产生一种分离麻醉状态，其特征是僵直状、浅镇静、遗忘与显著镇痛，并能进入梦境、出现幻觉。 氯胺酮的主要不良反应是在麻醉恢复期有幻觉、躁动不安、恶梦及谵语等精神症状，其次是在术中常有泪液、唾液分泌增多，血压、颅压及眼压升高；偶有一过性呼吸抑制或暂停，喉痉挛及气管痉挛，多半是在用量较大、分泌物增多时发生。 此外，氯胺酮是制造毒品K粉的重要原料，受到国家严格的控制。 NMDA受体阻滞剂盐酸美金刚（memantine hydrochloride）是FDA批 准的第1个用于治疗中、重度AD的药物。 【对AD的治疗作用】 在AD患者中，β-淀粉样蛋白可以通过如下机制 增加Glu水平：①抑制海马细胞摄取和转运Glu。 ②引起巨噬细胞产生Glu。③调节Glu载体活性， 进而调节突触的Glu水平