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加兰他敏治疗AD的作用机制及剂型研究 摘要：加兰他敏是石蒜科植物鳞茎中主要成分之一，具有乙酰胆碱酯酶抑制及神经元烟碱受体构象调节双重活性，近年来因其在治疗小儿麻痹后遗症、老年痴呆等方面效果显著成为研究热点。该文对石蒜属植物中加兰他敏的结构、作用靶点及其结合方式、临床试验结果等方面的研究进行了综述，并在此基础上提出了对结构修饰的想法和思路。 关键词：加兰他敏；AD；作用机理；剂型研究。 加兰他敏是是从石蒜属植物中提取的一种菲啶类生物碱，为具有双重作用机制的第2代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂, 易透过血脑屏障分布于额、颞等与学习记忆相关的区域，且口服生物利用度高，耐受性好，无肝毒性，已在欧洲注册用于治疗AD[1]。，加兰他敏植物来源有石蒜科植物紫花石蒜 Lycoris squamigera Maxim ，红花石蒜 L. radiate Herb. ，夏雪片莲 Leucojum aestivum L. 的叶等1 加兰他敏的结构及其特点 加兰他敏（Galanthamine）为具有3个光学活性碳原子的四环叔胺型生物碱[3]，包括（+）-和（-）-加兰他敏2种对映异构体，通常（-）-加兰他敏用于AD的治疗。在其结构中有一季碳原子，而该原子也是加兰他敏合成的关键所在。 加兰他敏结构式： 由其结构得知加兰他敏由四个环系稠和而成，一个苯环、一个二氢呋喃环、一个环己烯和一个含氮七元环[4]。 它的中文名称加兰他敏英文名称Galanthamine base；化学名是11-甲基-3-甲氧基-4a,5,9,10,11,12-六氢-6H-苯并呋喃[3a,3,2ef][2]苯并氮杂卓-6-醇尼瓦林，强肌宁，植物来源有石蒜科植物紫花石蒜 Lycoris squamigera Maxim ，红花石蒜 L. radiate Herb. ，夏雪片莲 Leucojum aestivum L. 的叶等1952年由前苏联学者Пpocкуpиииа 和Якoвлева首先从Galanthus woronowii 中分离发现的。其提取通常采用溶剂的抽提方法，常用的溶剂有低级醇类、酸水，抽提液浓缩后即得到含加兰他敏的浸膏，利用其盐溶于水且与浸膏中其他各生物碱之间碱性的差异，在不同的pH值条件下进行分离可得到加兰他敏。国外专利报道，将石蒜粉末与碱性粉末混合，用二氯乙烷等溶剂浸泡数小时，再用硫酸溶液萃取、分离、纯化后，可得到药用纯度的加兰他敏碱。傅和亮等[5]采用微波萃取技术，先将石蒜物料置于微波炉内进行微波辐照，然后用醇提取，结果表明，不仅提取率高于有机溶剂回流提取法3倍左右，而且工艺简单，提取周期短，并且避免了使用大量有机溶剂，具有原料省、能耗低、合工业化生产等特点。采用水浸酸性白土吸附法[6]提取石蒜中加兰他敏，再经解吸、分离等步骤，得到含加兰他敏的提取液。此法相对于乙醇提取法，得率低0.002%，但可节省大量乙醇，并便于分离。高分子树脂分离纯化加兰他敏具有易再生、选择性好、洗脱剂毒性小、操作方便等优点，很可能成为今后的研究热点并具有应用前景[7]。另有报道，采用逆流色谱技术从石蒜粗提物中分离制备加兰他敏碱，纯度可达98%以上。 从加兰他敏的化学结构上分析, 加兰他敏主要含有一个类似二苯并呋喃三环骨架及一个七元氮杂环, 存在4a, 6, 8a 三个手性中心, 其全合成的难点主要在于: 1 类似二苯并呋喃三环骨架结构的构建, 特别是8a 位四价季碳手性中心的构建; 2 A 环6 位手性烯醇羟基的引入. 为解决这些问题, 人们提出了多种合成策略, 如分子内酚氧化缩合法、分子内Heck 反应法、半呐醇重排法等[8]。 3 加兰他敏的作用靶点及结合方式 目前关于加兰他敏作用机制的研究主要集中在其对认知功能的改善，包括胆碱能神经传导激活、神经元保护等假说。研究提示，加兰他敏通过改善听觉开启从而提高改善精神分裂症患者的认知功能。此外，加兰他敏可促进离体培养的大鼠皮质细胞的增殖，这不仅证实了加兰他敏的神经元保护作用，而且为其机制研究提供了新的作用靶点。从作用靶点角度考虑，加兰他敏具有抑制胆碱酯酶活性和调节烟碱乙酰胆碱受体 nAChR 活性的双重作用。新近研究发现，该药还可作用于钾离子通道，具有抑制后超极化、干预代谢等功能；抑制胆碱酯酶活性和调节nAChR活性[2]。加兰他敏为高效的中枢胆碱酯酶抑制剂，对 nAChR具有变构激活效应。新近研究发现，加兰他敏激活nAChR后，除激活胆碱能神经传导，还可激活 MAPK、P13K等细胞信号转导通路，发挥抗炎功效。 3.1提高脑内乙酰胆碱 ACh 的浓度 乙酰胆碱与大脑的学习和记忆有关, 它主要由乙酰胆碱酯酶 AChE 水解代谢。发生 AD时, 大脑基底前脑区神经元丢失, 造成 ACh的合成、储存、释放减少, 从而导致以记忆和识别功能障碍为