第6章成药性.pptVIP

新药研发各个环节的价值贡献度 先导物的发现与优化约占价值链10%,时程约3-5年, 但决定了后面90%的命运 1.从苗头化合物到先导物 苗头化合物(hit): 对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。 苗头化合物的发现途径: 理性设计(基于受体或配体结构和机制的分子设计) 随机筛选(天然产物和高通量筛选化合物库) 基于片段的筛选(仪器分析和分子模拟相结合的技术) 苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。 最常见的方法 电子等排置换原子、基团或片段 2). 药代动力学性质--达到ADMET的基本要求 口服生物利用度(F)＞ 10％ 消除半衰期(t1/2) ＞ 30 min 与CYP450结合：低 在治疗窗口下，无毒性 对人肝微粒体的清除率＜ 23μL·min-1·mg-1 分布容积Vd ＞ o.5L·kg-1 与血浆蛋白的结合率＜ 99.5％ 5-10倍的治疗剂量下，无三致作用 4). 化学结构 一般含脂肪或芳香环数1～5个 可旋转的柔性键2~15个 氢键给体不超过2个 氢键接受体不多于8个 偏离这些结构因素,不能保障良好的药效、药代和物化性质。 先导化合物的结构及其类型还应有新颖性，能够获得专利以保障研发药物的知识产权。 由苗头物发展成先导物的性质变化 参数