达格列净的疗效与安全总汇.pptVIP

* * * Source: 30MU, Appendix 170; rt-lb-lipidobsstplac, rt-lb-nhdlcstplacas073 安慰剂对照研究汇总, ST – 30MU BL mean (mg/dL) 181.9 180.6 101.2 100.7 136.9 135.3 45.0 45.3 187.1 177.2 n 1851 1747 1840 1736 1851 1747 1851 1748 1844 1736 24周时的脂质百分比变化 第一次无特定部位恶性肿瘤发生的时间 Source: fig1_rgaetmmalsmqlt23_30MSU.xls; 30MU fig. 303 有风险的患者数 达格列净 5936 5347 3446 3276 1838 1720 1588 198 191 183 174 162 158 153 对照 3403 3070 2067 1929 967 869 800 185 178 171 159 150 144 134 达格列净 vs 对照 发病率比率 (95% CI) 1.03 (0.71, 1.51) 数据未包括在93-005研究中的一例膀胱癌病例，该项研究在数据提交给FDA前尚未完成。 Data verified 29 Oct 2013 2b 和3期研究汇总, ST + LT – 30MU 根据肿瘤类型分类的恶性肿瘤 任一肿瘤类型无统计学意义 对照更佳 达格列净更佳 数据未包括在93-005研究中的一例膀胱癌病例，该项研究在数据提交给FDA前尚未完成。6.11 (0.827, 272.00)包含该病例数据。 2b/3期研究汇总, ST + LT – 30MU 肿瘤来源 患者/ 事件 达格列净 对照  N=5936 N=3403 发病率比率(95% CI) 总体 140 膀胱 10 乳腺 (仅女性) 15 胰腺 8 前列腺 (仅男性) 17 肝脏 3 甲状腺和内分泌 10 皮肤 31 呼吸和纵膈 15 女性生殖系统 (仅女性) 4 转移性 无特定位点 5 胃肠 10 泌尿系统 5 血液和淋巴 7 骨骼肌 软组织 1 QC OK 1 Nov 2013 达格列净无致癌性 临床前毒理学数据未显示癌症信号 无遗传毒性 为期2年的研究未观察到达格列净相关的肿瘤发生 肿瘤或癌前病变的发生率未增加 未缩短肿瘤潜伏期 和膀胱癌之间无机制上的联系 SGLT2在膀胱中无表达 在下述情况中糖尿不伴有肿瘤或癌前病变: 动物致癌模型 SGLT-/- 小鼠发生糖尿而无肿瘤发生 已经批准上市的 SGLT2 抑制剂 膀胱癌病例 Source: 30MSU Table 26 6个月 1 年 2 年 3 年 4 年 *该病例进入研究前即发生血尿. **该病例在93-005 研究中确诊，该项研究在数据提交给FDA前尚未完成 年龄 性别 吸烟 （千） 48 M* 248 55 M 66 60 M 228 63 M 730 66 M 460 67 M 0 67 M 0 75 M 365 76 M 146 53 F** 292 66 M 365 达格列净病例 对照病例 第一次血尿发生 诊断为膀胱癌 诊断时间 血尿6个月前已出现 所有乳腺癌病例确诊都在用药后一年内 Source: rgaetmbreastlt235a042.csv All Phase 2b and 3 Pool, All Cases as of May 2011 Female only 52周 不加速肿瘤生长 达格列净不刺激人类膀胱癌生长 在体外细胞增殖模型以及体内异种移植模型中，检测了多个膀胱移行细胞癌株 葡萄糖不刺激人类膀胱癌细胞生长 在体外检测了多个人类膀胱移行细胞癌株 葡萄糖浓度在 25–50mM时 (低于患者尿液中观察到的浓度） 会抑制细胞生长 确定CV终点 30MU 对照更佳 达格列净更佳 FDA 通过批准的95% CI上限标准 Cox 百分比风险模型 发生事件的患者数 患者数量 主要终点: CV 死亡, 心梗，卒中, 心绞痛 所有2b和3期数据汇总 176 9339 CV疾病史 128 3214 次要终点: CV死亡,心梗,卒中,心绞痛,充血性心衰,血管重建 所有2b和3期数据汇总 236 9339 CV疾病史 181 3214 CV死亡, 心梗, 卒中 所有2b和3期数据汇总 134 9339 CV疾病史 95 3214 QC OK - Frank 3 Dec 2013 终点组成 2b和3期研究汇总, ST + LT – 30MU 研究分层。纳入分析的研究至少有一次可明确判定的心血管事件发生。 QC OK 1 Nov 2013 事件 发生事件的患者数 偏倚 达格列净 ←→ 对