毕设论文-基于顺铂抗癌药物的合成及dna键和性质的研究.docVIP

基于顺铂抗癌药物的合成及DNA键合性质的研究 【摘要】 结构可以有效的抑制端粒酶的活性，阻碍端粒酶对端粒DNA引物的识别，的【关键词】 ， Application of Bjerrum Function in Determination of Stability Constants 【Abstract】 【Key words】  目录1 引言 3 1.2 金属铂抗癌药物的发展 3 1.3 核酸的组成与结构 3 1.3.1 概述 1.3.2 DNA结构 1.4 G-四链体与端粒、端粒酶和肿瘤的关系 1.4.1 G-四链体 1.4.2 G-四链体与端粒、端粒酶和肿瘤的关系 1.5 本文所作的工作 3 2 理论部分 4 2.1 DNA与配合物作用的研究方法 4 2.2 各种生成函数法的测定原理 4 2.2.1 光谱学方法 4 2.2.2 流体力学方法 4 2.2.3 密度泛函计算与分子模拟 4 3 实验部分 5 3.2.1 实验试剂 5 3.2.2 实验仪器 5 3.3 配合物的合成及表征 5 3.2.1 配体的合成 3.2.2 铂配合物的合成 3.4 不同辅助配体的多吡啶配合物与G-四链体DNA的相互作用的研究 3.4.1 缓冲溶液的配制 3.4.2 配合物与DNA浓度的确定 3.4.3. 配合物与G-四链体相互作用的紫外——可见光谱滴定 3.4.4 配合物与G-四链体作用的荧光光谱滴定 4 结果和讨论 6 4.2 钌配合物对端粒G-四链体的选择识别研究 7 5 结论和展望 8 5.1 结论 8 5.2 展望 8 参考文献 9 谢辞 10  1 引言 1.1 1965年Rosenberg偶然发现顺二氯二氨合铂(cis-[Pt(NH3)2Cl2]，又称顺铂)对大肠杆菌的分裂有抑制作用，并于1969年首次报道了顺铂具有很强的抗癌活性。1975年顺铂成为第一个用于临床的金属配合物抗癌药物。从此以后，金属药物及其抗肿瘤机理成为人们关注的研究热点。 但是顺铂水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，并伴有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。为此，人们开始展开对其它铂系抗肿瘤药物的研究，但结果并不理想。 铂系抗肿瘤药物在临床使用上具有毒副作用大以及耐药性的问题，促使研究者积极寻找非铂系抗肿瘤药物。目前非铂系金属抗肿瘤药物研究主要集中在钌、铑、锡、锗等金属配合物，特别是钌配合物。作为铂类配合物的对照物，钌配合物很早就被运用于抗肿瘤实验。与顺铂相较，钌配合物毒性相对较小，在生物体内易于吸收，也易于代谢而且钌配合物有在肿瘤组织中发生聚集的特点，能够与DNA 分子以共价键或者非共价键(静电结合、沟面结合和插入结合)方式缔合。 从上世纪八十年代以来，钌配合物作为抗肿瘤药物的研究已经成为药物化学、化学生物学、配位化学以及生物无机化学的热点研究领域之一。 1.2 金属铂抗癌药物的发展 自1967年美国密执安州立大学教授Rosenberg B.和Camp V.发现顺铂具有抗癌活性以来，经过30多年的发展，铂类金属抗癌药物的合成应用和研究得到了迅速的发展。顺铂、卡铂的开发成功和临床应用给癌症的治疗带来了一场新的革命。 有数据表明，DNA链中许多相邻的碱基间两个氮原子距离为340 pm，而顺铂中两个氯原子间的距离为330 pm，两者恰好匹配，形成的铂化DNA寿命较长且不易被细胞蛋白如高移动组(HMG)蛋白识别并修复，因而将破坏肿瘤细胞DNA的复制，抑制细胞分裂，最终杀死肿瘤细胞。 现在，顺铂和其他铂化合物已显示出它与病毒、细菌、寄生菌作斗争的潜力。除此此外，铂化合物也有希望用来诊断一些疾病。自从顺铂的抗癌活性被发现以来，铂类抗癌药物的研究和应用得到了迅猛的发展。如今，顺铂和卡铂已成为癌症化疗中不可缺少的药物。1995年，世界卫生组织对世界上近百种抗癌药物进行评价，顺铂的疗效、市场等综合评价得分名列前茅。顺铂和卡铂所获得的成就极大地鼓舞了各国学者积极研究更好、更有效的铂类抗癌新药。 目前铂类配合物的合成已历经三代。 顺铂是第一代铂类抗癌药物（结构如图1.1所示），该药的使用局限性是它的耐药性及剂量毒性人体器官尤其是对肾脏的损害较大。第二代铂类配合物（结构如图1.2所示），其中以卡铂为代表（结构如图1.2所示），其水溶性优于顺铂，肾毒性低于顺铂，主要不良反应为骨髓抑制。第三代铂类代表化合物乐铂（结构如图1.3所示），乐铂全称是环丁烷乳酸盐二甲胺合铂(Ⅱ)，研究表明，该药的抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或者更好，毒性作用与卡铂相同， 且与顺铂无交叉耐药。 图1.1 第一代主要铂类抗癌药物的结构 图1.2 第二代主要铂类抗癌药物的结构