授课-10-2014免疫耐受摘要.ppt

掌握T细胞亚群及其相互调节机制 掌握独特型网络和抗原内影象概念 掌握免疫耐受的概念 掌握T细胞、B细胞耐受的异同点 熟悉ITAM、ITIM对免疫细胞活化的调节 熟悉独特型网络、凋亡机制在免疫应答调节中的作用 熟悉免疫耐受形成的机制及其影响因素 了解其他免疫细胞抑制性受体及其意义 了解神经-内分泌系统与免疫系统的相互调节作用 了解免疫耐受的形成、维持和终止以及耐受的生物学意义 学 习 要 点 * * 天然免疫耐受 * * * 转基因技术研究自身耐受 将重排的抗原受体基因转入小鼠，在小鼠的T、B淋巴细胞中表达，由于等位基因排斥的作用，转入的抗原受体基因就会抑制内源性基因的重组，从而在转基因小鼠体内就有很大一部分T、B淋巴细胞表达导入的由转基因编码的抗原受体，因此就可对那些已知特异性的淋巴细胞进行检测和定量分析。 转基因技术的另一应用是在不同组织中表达已知蛋白，这些转基因编码的抗原在动物一生中均存在，因而这些抗原对小鼠来说是有效的自身抗原。 二、免疫耐受形成和维持的因素一、抗原方面 1. 抗原的结构和性质 耐受原：小分子、可溶性、单体 免疫原：大分子、颗粒性、聚合体 2. 抗原剂量 T I 抗原：高剂量? B细胞耐受 TD抗原：高剂量? T、B细胞耐受（高带耐受） 低剂量? T细胞耐受（低带耐受） T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月~数年） B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间短（数周） T 细胞耐受 和 B 细胞耐受 3. 抗原免疫途径 静脉注射/口服 腹腔注射 皮下/肌肉注射 4. 其他因素 用佐剂：刺激辅助性T细胞，促进引起免疫应答 无佐剂：无免疫原性或耐受原性，促进引起免疫 耐受 一、抗原方面 二、机体方面 * 免疫系统的成熟程度（年龄） 胚胎期 ＞ 新生期 ＞ 成年期 * 动物的种属和品系（遗传） 大鼠、小鼠 ＞ 兔、有蹄类、灵长类 * 机体生理状态 用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。 * 中枢免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在中枢 免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。 * 外周免疫耐受 成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触 抗原所形成的免疫耐受。 三、免疫耐受的机制 T细胞免疫耐受 （一）中 枢 耐 受 （二）外 周 耐 受 免疫耐受机制的克隆清除学说 （一）T细胞中枢免疫耐受 （一）T细胞中枢免疫耐受 （二）T细胞外周免疫耐受 *自身反应性淋巴细胞克隆清除 *自身反应性淋巴细胞克隆无能 *自身反应性淋巴细胞克隆忽视 *自身反应性淋巴细胞克隆抑制 1、克隆清除 Clonal deletion Activation-induced cell death (AICD) 2、克隆无能 Clonal anergy T细胞无能反应 a. 缺乏第二信号 CD28-B7或信号弱 b. 增殖活化信号传递受阻 c. 抗原浓度低不能激活免疫细胞 T细胞活化 T细胞失能 MHC- II MHC- II TCR TCR 共刺激信号 APC APC T细胞 T细胞 克隆失能的机制 3、克隆忽视 Clonal ignorance T细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原的亲和力低, 或这类自身抗原浓度很低, 经APC提呈,不足以活化相应的初始T细胞,这种自身应答T细胞克隆与相应组织特异性抗原并存,在正常情况下,不引起自身免疫病的发生,称为克隆忽视。 4、调节性T细胞的作用 细胞因子在抑制细胞免疫应答中的作用 B细胞免疫耐受 （一）中 枢 耐 受 （二）外 周 耐 受 （一）中枢免疫耐受 1、克隆清除机制 （阴性选择） 自身反应性B细胞在骨髓发育 过程中，其BCR与微环境基质 细胞表面表达的多价自身抗 原结合，使SmIg发生交联，导致未成熟B细胞凋亡。 2、克隆无能 骨髓中未成熟Ｂ细胞 之BCR与可溶性自身 抗原的亲和力低，不 足以引起克隆清除， 而转变为“无能”Ｂ细 胞，不表达SmIgM，虽能表达正常水平SmIgD，但由于存在信号传导障碍，也不能诱导B细胞激活。 （二）外周免疫耐受 1、未进入淋巴滤泡而凋亡 2、缺少刺激信号而凋亡 3、AICD致B细胞凋亡 4、成熟B细胞处于无能状态 1、未进入淋巴滤泡而凋亡 Cyster等提出B细胞竞争进入淋巴滤泡的概念：只有进入淋巴滤泡的B细胞才能继续分化成抗体生成细胞和记忆性细胞。当B细胞在外周淋巴器官与自身抗原相遇时，失去进入淋巴滤泡的能力，而不能产生针对自身抗原的抗体。未进入的B细胞只能