基因突變与肾病综合征的关系.docxVIP

姓名： 王辉阳 导师签名： 学号：2011213080 基因突变与肾病综合征的关系 摘要：肾病综合征(NS)是小儿泌尿系统疾病中的常见病之一。其病因和发病机制尚不完全清楚。近年来，随着分子遗传学技术的发展和应用，发现一些NS与足细胞相关蛋白编码基因突变有密切关系。这些基因中最具有代表性的是NPHS1、NPHS2、WT1。现就这两种基因突变引起的NS特点作简单介绍。 关键词：肾病综合征、基因突变、NPHS1、NPHS2、WT1 Abstract: Nephrotic syndrome is one of the common disease in pedia-urinary system. The causation of NS and the pathogenesis are not clear yet. Mutations in nephrin (NPHS1) and podocin (NPHS2) genes represent a major cause of idiopathic nephrotic syndrome (NS) in children. WT1 mutations can lead to three distinct clinical entities that are associated with the glomerular disease of steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS). Keywords: nephrotic syndrome、gene mutation、NPHS1、NPHS2、WT1 肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是小儿泌尿系统疾病中的常见病。临床上表现为大量蛋白尿、低白蛋血症、水肿和高脂血症。其病因和发病机制尚不清楚。一般认为免疫因素和炎性损伤在发病中起主要作用。治疗药物以肾上腺皮质激素为主。肾小球滤过屏障中裂孔隔膜的结构和功能的完整性对蛋白尿的发生尤为关键。肾小球滤过屏障由具有窗孔的内皮细胞、肾小球基底膜(GBM)及最外层的足细胞(podocyte)足突及其间的裂孔隔膜(slit diaphragm，SD)构成。最近几年足细胞及足细胞裂孔隔膜相关蛋白在蛋白尿发病中的作用备受关注，而足细胞相关蛋白编码基因异常和一些NS发病关系密切。这些基因中最具有代表性的为NPHS1、NPHS2。现分述如下。 NPHS1 NPHS1是编码Nephrin的基因，位于19q13．1，长26 kb，含29个外显子，编码1 214个氨基酸。1998年，肾小球足突细胞SD上分子蛋白Nephrin的发现，使能够在分子水平上研究肾小球滤过屏障的作用。Nephrin是一种由1 241个氨基酸组成的跨膜蛋白，属于细胞黏附分子中的免疫球蛋白超家族成员。Nephrin是一种构成足细胞裂孔隔膜滤过结构的主要结构单元的跨膜蛋白[1]。研究提示Nephrin缺陷是发生蛋白尿和肾衰竭的原因之一[2]。突变的Nephrin蛋白由于错误折叠,不能由内质网被输送至细胞表面,这可能是先天性肾病综合征发病的机制之一[3]。NPHS1突变首先发现于芬兰型先天性NS(CNF)患者。CNF是常染色体隐性遗传疾病，常在新生儿期(出生后3个月内)即出现蛋白尿，并伴快速进展的肾衰竭。病理学以远端小管囊状改变、进行性肾小球硬化和广泛的足突消失为特征[4]。NPHS1基因有2个典型的突变：外显子2上2个碱基的缺失(Fin—major)突变和外显子26的无义突变(Fin—minor) [5]。CNF患者NPHS1基因突变还包括碱基缺失、碱基插入、无义突变、错义突变及剪接突变，导致读框移位、终止密码子提前及mRNA剪接异常[6]。 2005年由Maddalena Gigante等人通过PCR等方法在胎儿体内测得NPHS1的两种新型杂合子突变，分别是(c.248insA)碱基插入和(p.S572N)错义突变，为CNF的产前诊断提供了一种特异性手段[7]。2005年由石岩、丁洁等人首次发现中国人CNS存在NPHS1基因突变,并证实致病突变为国际首次报道的3个杂合突变，1个为缺失突变(1 893～1 900del 8)，2个为错义突变(G928A和G2869C) [8]。2011年10月，L.Q. Wu 等人在一个无芬兰血统并且具有CNF病史的中国家庭里发现了导致其CNF疾病的两种新型NPHS1基因突变类型，分别是（c.2783CA）和（c.2225TC）[9]。2008年Saskia F. Heeringa等人通过外显子序列测定方法在世界范围同期组群中的32名患有CNF且来自29个不同家庭的儿童身上完成了NPHS1基因突变分析，其结果令同组群现在已知的