多非利特中間体4-硝基苯基-2’-溴乙醚的合成.docVIP

多非利特中间体4-硝基苯基-2′-溴乙醚的合成 摘要：4-硝基苯基-2′-溴乙醚是甲烷磺酰胺苯乙胺类抗心率失常药多非利特（Dofetilide）的中间体。该化合物以对硝基苯酚和1，2-二溴乙烷为原料经Williamson反应而成。本文对该反应的溶剂、温度、时间、配比等条件和抑制副反应的方法进行了探讨，得到了收率高、质量好、操作简单、三废较少的适合工业化的工艺条件。 关键词 4-硝基苯基-2′-溴乙醚；合成；多非利特 Synthesis of 1－(2-bromoethoxy)-4-nitrobenzene ZHAI Ji-sheng；WANG Yun-feng；ZHAI Guang-xin （Research Institute of Shandong Xinhua Pharmaceutical CO.，Ltd.，Zibo 255005，China） Abstract：1－(2-Bromoethoxy)-4-nitrobenzene is the intermediate of Dofetilide which is the medicine for treating arrhythmia.It was preparated from 4-nitrophenol and 1,2-dibromoethane via Williamson Reaction.In this paper,effects of the reaction temperature,solvent,time and proportion were investigated. Keyword：1－(2-bromoethoxy)-4-nitrobenzene；Synthesis；Dofetilide 4-硝基苯基-2′-溴乙醚(Ⅰ)是甲烷磺酰胺苯乙胺类抗心率不齐药多非利特的重要中间体[1] [2]，其合成方法在国内外有一些报道 [3] [4]，但均存在收率低、成本高等问题而影响了工业化开发。本文作者选用了制备不对称醚的Williamson反应路线（图1），在制备过程中，我们发现存在质量差（含量80％左右）、副产物多（在水洗中不断出现不溶于水或有机层的不溶物而出现严重的乳化现象，使后处理难以进行。并且由于副产物多精制时精制液分层、产物不均匀）、收率低（50％左右）、二溴乙烷消耗高（理论量的2倍）等问题。为了使工艺适合于工业化，对其反应条件进行了探索。 Ⅰ 图1 1实验 1.1主要仪器和试剂 HPLC(LC-10AD)，1HNMR(400MHz) 对硝基苯酚（化学纯），1，2-二溴乙烷（工业纯） 1.2实验步骤 将35g（0.25mol）对硝基苯酚、10g （0.25mol）氢氧化钠、125ml（1.45mol）1， 2-二溴乙烷、210ml水加入四口瓶中，搅拌升 温至94℃，反应20小时。降温至40-50℃，加4g氢氧化钠，滤除不溶物，滤液分层。有机层用75ml×3水洗涤，转移到蒸馏瓶中，加入100ml水，在搅拌下共沸蒸馏，蒸出1，2-二溴乙烷和水，分出二溴乙烷回收套用。向蒸馏瓶中加入100ml无水乙醇，精制得39.4g产物（Ⅰ），含量94.42％。1HNMR(CDCl3, 400MHz)δ:3.43（2H，CH2Br），4.22（2H，OCH2），7.45（2H，ArH-O），8.01（2H，O2NArH）。 2结果和讨论 2.1溶剂的选择 分别选择极性大的溶剂水、乙醇（加四丁基溴化胺做相转移催化剂）做溶剂，结果如表1： 表1 溶剂对反应的影响 溶剂 收率（％） 产物含量（％） 水 60.49 94.42 无水乙醇 47.40 92.54 （ 加四丁基溴化胺） 由表1可以看出，用水做溶剂不但经济，而且反应效果好，优于文献结果[3]。 2.2温度的选择 分别选择90℃、94℃、98℃进行反应，结果如表2： 表2 温度对反应的影响 温度（℃） 收率（％） 产物含量（％） 90 50.28 94.62 94 60.49 94.42 98 61.24 83.21 由表2可以看出，反应温度过高，产物含量明显降低。而且在后处理中，水洗严重乳化，精制料液分层，这是由于在高温下发生副反应、产物水解加剧。 2.3二溴乙烷投料量的确定 分别选择对硝基苯酚和1，2-二溴乙烷摩尔比1：1.5、1：3、1：6进行反应（其中1：6的反应中套用80％数量的回收1，2-