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制药0832班 杨薇 32号 微生物制药技术研究与应用 微生物制药技术是工业微生物技术的最主要组成部分。微生物药物的利用是从人们熟知的抗生素开始的，抗生素一般定义为：是一种在低浓度下有选择地抑制或影响其他生物机能的微生物产物及其衍生物。有人呈建议将动植物来源的具有同样生理活性的这类物质如鱼素、蒜素、黄连素等也归于抗生素的范畴，但多数学者认为传统概念的抗生素仍应只限于微生物的次级代谢产物。 近年来，由于基础生命科学的发展和各种新的生物技术的应用，由微生物产生的除抗感染、抗肿瘤以外的其他生物活性物质的报道日益增多，如特异性的酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂和抗氧化剂等，其活性已超出了抑制某些微生物生命活动的范围。但这些物质均为微生物次级代谢产物，其在生物合成机制、筛选研究程序及生产工艺等方面都有共同的特点，但把它们通称为抗生素显然是不恰当的，于是不少学者认为，把微生物产生的这些具有生理活性（或称药理活性）的次级代谢产物统称为微生物药物。于此微生物应包括：具有抗微生物感染和抗肿瘤的作用的传统的抗生素以及特异性酶抑制剂、免疫调节剂、受体拮抗剂、抗氧化剂等。 目前，国内外对微生物药物的研发，主要集中在抗耐药菌和抗真菌抗生素、微生物来源的酶抑制剂、微生物来源的免疫抑制剂、非典型大环内酯类抗生素等方面，并且都取得了一定的进展。 1. 抗耐药菌和抗真菌抗生素 战胜细菌耐药性的途径，一是要制定一系列的措施，防止由于滥用抗生素而造成耐药菌的快速和广泛出现；二是要根据细菌产生耐药性的作用机制，不断地去研究、开发新的抗菌药物，以有效地控制日益严重的耐药菌感染。最近几年，针对临床上最感棘手的MRSA（甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌）、VRE（万古霉素耐药肠球菌）和PPSP（青霉素耐药肺炎链球菌）等耐药菌，人们从微生物代谢产物中不断地开发了一系列非常有效的药物，如：链阳性菌素类抗生素共杀霉素；肽类抗生素替考拉宁、达托霉素和雷莫拉宁；新型抗真菌抗生素卡帕芬净、米卡芬净和anidulafungin等。这些药物对控制由上述耐药菌和真菌引起的感染，起到了重要的作用。 2. 微生物来源的酶抑制剂 参与生物体生命活动的酶的活性高低，直接影响到生物体生命过程的正常与否。人体内某种酶活性过高，往往是导致疾病发生和发展的重要原因。在微生物代谢过程中，有可能产生能够抑制某种酶的生理活性物质，即酶抑制剂。这种酶抑制剂对作用对象而言，并非传统意义上的抗菌、抗病毒或抗肿瘤类的抗生素。如从微生物次级代谢产物中发现了可抑制胆固醇合成过程的限速步骤的酶的抑制剂，即HMG－CoA还原酶抑制剂洛伐他汀和普伐他汀。随后，药物化学家应用化学合成的方法，获得了辛伐他汀、氟伐他汀、得伐他汀、阿托伐他汀和罗舒伐他汀等一系列他汀类降血脂药物。由于这类药物的作用机制新颖、独特，即能够特异性地抑制胆固醇生物合成途径中的关键酶的活性，从而有效地抑制胆固醇的合成，因此这类药物在治疗高脂血症方面取得了十分显著的临床效果。 此外，德国拜耳制药公司开发的α－糖苷酶抑制剂阿卡波糖和米格列醇和日本武田制药公司开发的伏格列波糖以及由瑞士罗氏制药公司开发的胰脂酶抑制剂奥利司他等酶抑制剂的相继问世。 3. 微生物来源的免疫抑制剂 环孢素A首先是作为抗真菌药物被发现的。它作为免疫抑制剂被用于临床抗器官移植排斥反应，并获得了惊人的效果，是临床免疫抑制疗法的一次革命。 4. 非典型大环内酯类抗生素 阿弗菌素类抗虫抗生素是近年来开发的一类非典型大环内酯类抗生素。这类抗生素在畜牧业上的应用得到了巨大的成功，其具有抗蠕虫、杀体外寄生虫和杀螨的作用，主要用于治疗动物的寄生虫感染性疾病，同时在控制和治疗人盘丝虫病上亦发挥了重要的作用。已经应用和正在开发的此类药物主要有阿维菌素、依维菌素（由阿维菌素经过化学修饰获得）、杜拉克汀、莫克西汀、密比克汀、密比霉素、和emanectin、prinomectin等。 当前，我国微生物药物的研发现状与化学药物、生物技术药物和中药的研究、开发相比进展缓慢，但也取得了一定的成果。如抗菌药物螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、小诺米星、万古霉素、替考拉宁；抗肿瘤抗生素阿霉素、丝裂霉素、博莱霉素、博安霉素等；抗鸡球虫抗生素盐霉素、莫能霉素等；免疫抑制剂环孢素、他克莫司等；降血脂药物普伐他汀、洛伐他汀等；降糖药物阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖；非典型大环内酯类抗生素阿维菌素和依维菌素等。还有具有独立知识产权的一类新药利福喷汀和依替米星并已实现了产业化；正在进行临床研究的必特螺旋霉