不同类型肿瘤的基因组研究综述.doc

不同类型肿瘤的基因组研究 [摘要]肿瘤的发病率和死亡率逐年递增，与心血管疾病一同成为造成人群死亡的主要原因。DNA序列的变异是所有肿瘤细胞发生的重要的分子层面原因。多基因的发生低频率改变可能逐渐聚集导致肿瘤发生，但是要发现这些低频变异位点需要大规模样本进行全基因组检测，全基因组关联研究可以帮助我们实现这个目标。肿瘤基因组研究工作目前发现了许多肿瘤的致癌基因。本文将主要阐述肺癌、肝癌、乳腺癌的基因组研究。 关键词：肿瘤、全基因组关联研究、肿瘤基因组 全基因组关联研究 全基因组关联研究（genome-wideassociation studies,GWAS）是以微阵列技术为基础，通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记分型，寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法。目前，GWAS研究已经在100多种肿瘤中发现了上千个低频变异位点[1]。单核苷酸多态性GWAS（single-nucleotide polymorphisms GWAS,SNP-GWAS)和少量的拷贝数变异GWAS（copy number variation GWAS,CNV-GWAS）是现阶段GWAS研究的主要方向。大量研究发现SNP在肿瘤的发生中扮演重要的角色。大量研究发现SNP在肿瘤的发生中扮演重要的角色。SNP即在不同个体的同一条染色体或同一位点的核苷酸序列中，绝大多数核苷酸序列一致，而只有一个碱基不同的现象。SNP是人类基因组DNA序列中最常见的变异形式。在数以百万计的SNP中，对肿瘤发生和药物治疗有重大影响的SNP只占很小一部分。从整个基因组SNP，到导致氨基酸编码改变或基因表达调控改变的SNP，最后到导致蛋白质活力改变的SNP，数目都在迅速递减。联合SNPs和肿瘤表型的研究，可以为肿瘤预测、诊断和药物敏感性分析提供精确的遗传标志。拷贝数变异（copy number variation，CNV）：指在人类基因组中广泛存在的，从1000bp到数百万bp范围内的缺失、插入、重复和复杂多位点变异。拷贝数变异是染色体结构性差异的一种形式。CNV通过改变基因的份数影响表达程度，打乱基因编码区结构，改变基因调控序列的位置或长度，暴露隐形突变等方式影响个体表型[2]。 不同类型肿瘤基因组研究 大多数常见肿瘤的发生都可以归结为基因异常和环境影响。寻找和肿瘤发生、进展相关的易感性基因一直是人们努力的方向。肿瘤基因组研究通过鉴定新的肿瘤相关的突变位点、突变基因和突变参与的分子调控网络及细胞信号通路，从基因变异的谱系上分析肿瘤发生发展的原因，从而更好的预防和治疗肿瘤[3]。国际肿瘤基因组协作联盟（ICGC）于2007年成立并启动了全球范围的肿瘤基因组研究工作，当前跨癌种的泛癌症基因组的研究已经成为ICGC的工作重点[4]。ICGC对50种癌症，总计25000例患者样本绘制体细胞基因突变谱。目前，由多个国家参与的课题组已经阶段性地总结了特定癌症的数据并报道了研究成果[5]。 2.1肺癌基因组研究 肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，持续增长的烟草消费和严重的环境污染我国多数地区的肺癌发病率和死亡率一直呈上升趋势，成为严重危害我国居民健康和生命的主要疾病之一。近年来，随着人类基因组计划的完成和国际人类基因组单体型图谱计划的不断推进，以及高通量技术平台的建立和完善，GWAS已经成为肺癌等复杂性疾病遗传易感性研究强有力的工具。2008年4月以来GWAS在欧美人群和亚洲人群中对肺癌的遗传易感性进行了探讨，发现了一批肺癌易感区域，如染色体5p15、6p21和15q25区域等。位于染色体10p14、5q32和20q13.2区域的3个SNP与中国人群肺癌易感性的关联达到了全基因组显著性水准(P <5.0×10-8)，这3个SNP分别是：10p14区域SNP rs1663689(GATA3基因附近，P=2.84×10-10)、5q32区域SNP rs2895680(PPP2R2B-STK32A-DPYSL3，P=6.60×10-9)和20q13.2区域SNPrs4809957(CYP24A1，P=1.20×10-8)。中国人群肺鳞癌特异的遗传易感区域和位点研究结果显示，位于染色体12q23.1区域SNP rSLC17A8-NR1H4）可显著降低肺鳞癌的发病风险(OR=0.78, P=1.19×10-10)，与携带AA基因型的个体相比，携带AG和GG基因型的人肺鳞癌的发病风险分别降低了26%（95%CI=0.67-0.81）和32%（95%CI=0.56-0.83），为了研究r否为鳞癌特异性的易感位点，我们对其在肺腺癌中进行了进一步检测，未发现r腺癌易感性存在显著性关联（P=0.173）。因此，本研究提示染色体12q23.1区域可能