分子与疾病之痛风.doc

分子与疾病之痛风 姓名：王## 班级：13级临床实验班 摘要：痛风是由于嘌呤代谢异常造成的血液中尿酸水平持续增高导致尿酸盐结晶沉积于关节及软组织所致的一组代谢性疾病，与体内的分子代谢联系密切。 关键字:痛风；分子代谢； 痛风( gout)是由于一种叫做嘌呤的物质导致，嘌呤主要以嘌呤核苷酸的形式存在，在能量供应、代谢调节及组成辅酶等方面起着十分重要的作用。当它的代谢发生紊乱后就会引起痛风嘌呤代谢紊乱,尿酸产生过多，尿酸排泄减少,血尿酸水平持续增高导致尿酸盐结晶沉积于关节及软组织所致的一组代谢性疾病。痛风的主要临床表现为反复发作的急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节炎、痛风石、痛风性肾病，严重者出现关节畸形及功能障碍。 一发病机制：痛风分为原发性和继发性两种。 1，原发性痛风是由遗传因素造成的尿酸生成增多或者尿酸排出减少引起的。 1.1尿酸生成过多。嘌呤代谢受一些酶的调节, 原发性痛风与遗传缺陷导致酶的缺乏或活性改变有关。 次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)基因和磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPS)基因的改变是关键原因。嘌呤核苷酸的合成有从头合成和补救合成两种途径，在从头合成途径中，是以氨基酸，一碳单位，磷酸核糖，CO2等简单物质为原料的，首先是合成次黄嘌呤核苷酸，在这个过程中，氨基酸发生了脱去酰胺基，与磷酸核糖胺结合，供氮等反应，作为合成核苷酸的原料是氨基酸的代谢途径之一，磷酸核糖焦磷酸合成酶(PRPS)是该途径的关键酶。在补救合成途径中，细胞利用嘌呤碱重新合成嘌呤核苷酸，已知核苷酸由磷酸，核糖，碱基（包括嘌呤和嘧啶）共同构成，可以利用以上原料在腺嘌呤磷酸核糖转移酶或者次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶HPGRT的催化下合成核苷酸。在以上关键酶中，HPGRT基因位于Xq26-27,有9个外显子。突变分布在整个HPGRT基因，包括单碱基突变，大段或小段碱基缺失及移码突变等，基因点突变、插入或缺失多态性等均可导致HPGRT的活性下降,使尿酸生成增加。比如在外显子6上，由于在DNA复制的过程中，由于碱基互补配对时发生错误，而且没有及时校正使得编码链上的碱基发生了点的突变，然后带有这样错误的碱基序列，编码链与RNA聚合酶结合开始转录，转录后合成的mRNA也携带了错误的碱基，由于复制中的点突变导致密码子的改变。在由RNA翻译生成蛋白质的过程中，tRNA将按照碱基互补原则与错误的密码子进行配对，翻译出错误的氨基酸Cys--Thr，氨基酸的序列是蛋白质的一级结构，蛋白质一级结构将决定蛋白质的高级结构与功能，结构异常使得该蛋白质（HPRT)活性下降不能发挥其正常功能，次黄嘌呤和鸟嘌呤不能被催化转化为次黄嘌呤核苷酸和鸟苷酸，积累增多，从而尿酸也生成增多。而PRPS活性过高引起次黄嘌呤核苷酸合成增加，也导致尿酸合成增多。 1.2尿酸排泄减少。近年研究发现，一些尿酸盐转运蛋白参与近曲肾小管对尿酸盐的主动分泌和重吸收，其基因变异可能是高尿酸血症的重要发病机制。比如，人尿酸盐转运体(hUAT)，人尿酸盐阴离子交换器(hURAT1)。 2继发性痛风，继发性痛风是由其他疾病或药物、高嘌呤饮食等引起的尿酸生成增多或排出减少而形成高尿酸血症所致。比如，细胞过量破坏，溶血、烧伤、外伤、化疗、放疗、过量运动等情况，均可能造成机体内细胞过量破坏，使体内尿酸生成过多，继而出现痛风。细胞增殖，白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、红细胞增多症等疾病均可出现细胞增殖，而细胞增殖可能导致尿酸生成过多，从而继发痛风，服用氢氯噻嗪、柳酸盐类、吡嗪酰胺等药物，可造成尿酸排泄减少，从而继发痛风。 痛风又被称之为“富贵病”，是因为饮食中所含嘌呤过多是继发性痛风的发病的重要环境因素。猪、牛、羊肉、火腿、香肠、鸡、鸭、鹅、兔、鸽、沙丁鱼、海鳗以及各种动物内脏，骨髓、蛤、干贝、松花蛋、蟹等蛋白质分解产生尿酸；即使不食入高嘌呤类的食物，食物中的高能量物质也会影响尿酸的形成，脂肪分解出乙酰乙酸，最终代谢产物为酮酸；糖类经过酵解途径分解生成丙酮酸、乳酸。如果体内能量过剩，ATP含量过多将会影响丙酮酸进入三羧酸循环，避免产生太多氢离子进入电子传递链。因而剩余繁荣丙酮酸将会大量积累或者进入乳酸循环产生较少能量。这些酸性物质妨碍尿酸代谢。 二痛风的并发症 痛风患者一般体内糖和脂肪的代谢功能会明显降低，因此相当容易并发各种严重的疾病，称之为痛风并发症，比如糖尿病、高血压/高血脂、心肌梗塞/狭心症、脑血管障碍等 糖尿病，可能是由于肥胖、饮食及饮酒等是它们的共同诱因有关，而并非有直接因果关系。痛风患者一般体内糖和脂肪的代谢功能会明显降低 ，当对痛风病患做口服葡萄糖负荷试验时，发现有30%到40%的患者并有轻症非胰岛素依赖型糖尿病；那是肥胖及暴饮暴食引起胰岛素感受性低所致，是二型糖尿病。 当人体摄入大量糖类导致体内血糖水平