色瑞替尼胶囊处方前研究方案.doc

色瑞替尼胶囊（CRTN-C）处方前研究方案 目 录 1. 概述 2 2. 产品背景 2 3. 药物的理化性质研究 3 3.1 熔点 3 3.2 油水分配系数（logP） 3 3.3 解离常数（pKa） 3 3.4 引湿性试验 3 3.5 溶解度曲线测定试验 4 4. 药物的稳定性研究 4 4.1 药物对pH值的稳定性试验 4 4.2 原料药强制条件试验 4 4.3 原辅料相容性试验 4 5. 药物的制剂性质研究 5 6. 药物的生物特性研究 5 1. 概述 处方前研究是指在设计制剂处方前对药物进行一系列基本的理化性质、稳定性、制剂性质及生物的了解、分析、利用或改进。药物的基本理化性质包括化学结构、熔点、晶型、盐型、分配系数（LogP）、解离常数（PKa）、引湿性及溶解性等；药物的稳定性包括固态药物稳定性、药物在溶液中的稳定性、药物与辅料的相容性；药物的制剂性质包括粒径分布、流动性、压缩性等。药物的生物包括BCS分类，绝对生物利用度等。仿制药，溶解性稳定性处方前研究可适当简化。 2. 产品背景 Novartis Pharmaceuticals Corporation的产品，由美国 Novartis Pharmaceuticals Corporation生产。本品英文商品名为Zykadia是一种高选择性ALK（人间变型淋巴瘤激酶）小分子抑制剂用于经Xalkori（crizotinib）治疗后病情恶化或对Xalkori不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。规格： 150mg。中文名 英文名 中文化学名 5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2,4-嘧啶二胺 5-Chloro-N2-[2-isopropoxy-5-methyl-4-(4-piperidinyl)phenyl]- N4 - [2- (isopropylsulfonyl)phenyl]-2,4-pyrimidinediamine CAS number 1032900-25-6 分子式 C28H36N5O3ClS 分子量 558.2 结构式 辅料 微晶纤维素、甘露醇、L-羟丙基纤维素、交聚维酮、羧甲基淀粉钠、硅胶，无水胶体/胶体二氧化硅、硬脂酸镁 3. 药物的理化性质研究 本品为仿制药，注册分类原料药为3类，制剂为类。通过查询相关，可以得到Ka等信息。其它理化性质可根据需要开展试验。3.1 熔点 本品为仿制药，文献值174.0℃通过差热分析（DSC），可了解药物的晶型转变，相变和溶剂化等现象。 3.2 油水分配系数（logP）油水分配系数（logP）值指某物质在正辛（油）和水中的分配系数的对数值。反映了物质在油水两相中的分配情况。logP值越大，说明该物质越亲油，反之，越小，则越亲水，即水溶性越好。测定药物的油水分配系数有助于推测该药物的体内吸收情况，以便针对其特性设计合适的剂型和给药途径。 本品为仿制药，油水分配系数4.6。 3.3 解离常数（pKa） 测定药物的解离常数可以推测药物在不同的pH环境中的溶解性和溶出情况，甚至体内吸收情况。 本品为仿制药，文献值9.7（酸）；4.1（碱）。 3. 引湿性试验 将药物暴露于一定湿度环境下，考察药物对湿度的稳定性。如果药物具有较强的吸湿性，在工艺过程中须加注意。参考《中国药典2010年版 附录XIX J 药物引湿性试验指导原则》。本品为仿制药，3.5 溶解度曲线测定试验 选择缓冲液pH值分别为、、测定37℃下的溶解度，绘制溶解度—pH值曲线。分别加入过量的在上述种pH缓冲液中，置于37℃磁力搅拌使成饱和溶液，静置24h后测定含量。. 药物的研究稳定性pH值稳定性 药物对pH值的稳定性试验 考察在不同pH值缓冲液中的稳定性。根据原研品的处方中辅料成分与作用，选择缓冲液pH值分别为、、测定℃下的稳定性。 种H缓冲液，℃下于0h、3h、6h、24h 原料药强制试验 了解药物的固有稳定性，获得各种强制条件下所产生的降解产物信息及可能的降解途径，为制剂工艺筛选提供依据。 强制条件：酸、碱、氧化、光照（溶液、固体）、热（超高温、干热、湿热）、高湿。 参考《中国药典2010年版 附录XIX C 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》。 原辅料相容性试验 通过影响因素试验考察药物与辅料之间是否存在相互作用，对后续的制剂配方开发工作提供有效指导。 根据《化学药物稳定性研究指导原则》和《化学药物制剂研究基本技术指导原则》要求，按各辅料在处方中的最大比例制备原辅料混合物，在高温、高湿和光照条件下，考察中原料与辅料之间的相容性，重点考察性状、含量、有关物质等。 . 药物的制剂性质研究