045-KKX-JC-SOPB-017-2016藥品晶型测定标准操作规程.docx

药品晶型鉴别标准操作规程编号：KKX-JC-SOP/B-034-2016版本： A版第1次修订实施日期：2016年 月 日编写审核批准目的建立药品晶型测定及确定的标准操作规程。范围检测室相关人员：要求系统、全面地确证检测方法并记录整理验证数据。职责检测室负责监督本规程正确执行。引用标准中国药典2015版四部通则9015 药品晶型研究及晶型质量控制指导原则操作规程5.1固体药品多晶型概念当固体药品存在多晶型现象，且不同晶型状态对药品的有效性、安全性或质量可产生影响时，应对药品固体制剂、半固体制剂、混悬剂等中的药用晶型物质状态进行定性或定量控制。药品的药用晶型应选择优势晶型，并保持制剂中晶型状态为优势晶型，以保证药品的有效性、安全性与质量可控。 优势晶型系指当药物存在有多种晶型状态时，晶型物质状态的临床疗效佳、安全、稳定性高等，且适合药品开发的晶型。 不同药物的不同晶型物质状态对定性鉴别方法或成分含量定量分析方法的特异性可以相同或不同，方法包含绝对方法和相对方法，可选择有效的质量控制方法。 5.2 晶型种类鉴别——定性方法 5.2.1绝对鉴别方法：可独立完成晶型物质状态鉴别的方法，方法仅适用于晶型原料药。 单晶X射线衍射法（SXRD）：属绝对晶型鉴别方法，可通过供试品的成分组成（化合物，结晶水或溶剂）、晶胞参数（a，b，c，α，β，γ，V）、分子对称性（晶系，空间群）、分子键合方式（氢键，盐键，配位键）、分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别。方法适用于晶态晶型物质的鉴别。 5.2.2相对鉴别方法：为需要借助已知晶型信息完成晶型种类鉴别的方法，适用于不同晶型物质的图谱数据间存在差异的晶型种类鉴别。利用相对晶型鉴别方法确定供试品晶型需要与巳知晶型样品的图谱数据进行比对。方法仅适用于晶型原料药。方法1 粉末X射线衍射法（PXRD）晶态物质粉末X射线图谱呈锐峰，无定型态物质粉末X射线图谱呈弥散峰。晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量、 位置（2θ或d）、强度（相对或绝对）、各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于晶态与晶态、晶 态与无定型态、无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别。若判断两个晶态样品的晶型物质状态一致时，应满足衍射峰数量相同、二者2θ值衍射峰位置误差范围在±0.2°内、相同位置衍射峰的相对峰强度误差在±5%内，衍射峰的强弱顺序应一致；若判断两个无定型态样品的晶型物质状态一致时，应满足弥散衍射峰几何拓扑形状完全一致。不同晶型和无定型的XRPD图谱对比。方法2 红外光谱法（IR） 利用供试品不同晶型物质分子振动时特有的偶极矩变化，引起指定波长范围的红外光谱吸收峰的位置、强度、峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于分子作用力变化的晶型物质状态的鉴别，对晶型物质状态鉴别推荐采用衰减全反射进样法，制样时应注意避免研磨、压片可能造成的转晶现象。方法3 拉曼光谱法（RM） 利用供试品不同晶型物质特有的分子极化率变化，引起指定波长范围的拉曼光谱吸收峰的位置、强度、峰形几何拓扑等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。方法4 差示扫描量热法（DSC）利用供试品不同晶型物质特有的热力学性质，通过供试品吸热峰或放热峰的数量、位置、形状、吸热量（或吸热焓）等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于不同晶型物质的熔融吸热峰值存在较大差异或供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂（或水）的晶型物质的鉴别。DSC法鉴别不同晶型的示例：方法5 热重法（TG）利用供试品不同晶型物质特有的质量—失重百分率与温度关系参量的变化实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于供试品中含有不同数量和种类结晶溶剂（或水）的晶型物质的鉴别。热分析法适用范围：热分析法测定样品用量少、快速、方便、灵敏、重现性好的优点，是多晶型研究中常规方法。但特征性不强，很少单独来确定多晶型，一般与其他分析技术如XRD、IR、RAMAN等联用。方法6 毛细管熔点法（MP）利用供试品不同晶型物质在加热时产生的相变过程、透光率等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。方法适用于熔点值差异大的晶型物质的鉴别。熔距可反映晶型纯度，熔距小于1℃时表明供试品的晶型纯度较高。制样时应注意避免研磨可能造成的转晶现象。多晶型药物由于晶格能存在差异，, 因而不同晶型药物的熔点可能不同。。比如头孢呋辛酯，它的α和β晶型，熔点分别为205℃、175℃。但有些药物的多晶型熔点相同，熔点法就不能作为鉴别晶型的方法。如卡马西平，晶型A、B两种晶型，熔点都为190-192℃。对于熔点不同的多晶型药物，熔点法是操作简单、价格低廉、结果易得的方法，可作为初步判断多晶型。方法7 光学显微法（LM） 当供试品不同晶型具有不同的固体外形特征时，可通过不同晶型物质特有的固体外形实现对晶型物质状态的鉴别。 方法8 偏