环境毒理学 y第二章.ppt

一、物种差异和个体差异 （一）物种差异 （二）个体差异 （一）物种差异 物种之间的差异主要是由各自的遗传因素决定的，从研究代谢酶的角度出发，主要表现在两方面。 （1）代谢酶的种类不同，即生物转化催化酶的有无 同一外源化学物在不同种动物体内的代谢情况可完全不同。例如，大鼠、小鼠和狗的体内具有N-羟化酶和磺基转移酶，故可将N-2-乙酰氨基芴(AAF)羟化并与硫酸结合生成具强烈致癌作用的硫酸酯；而豚鼠体内缺乏N-羟化酶，因此不能将AAF转化为硫酸酯，也就无致癌作用或致癌作用很弱；还有些动物肝中缺乏磺基转移酶，也不能将AAF转化为硫酸酯，因此也不致癌。 （2）代谢酶的活力不同 虽然不同物种均具有催化某种生物转化反应的酶类，但其活力不同，将影响外源化学物进行该反应的速度，使同一外源化学物在不同种类动物的半减期不同，毒性作用程度不同。例如，苯胺在小鼠体内的生物半减期为35min，狗为167min；安替比林在大鼠体内的生物半减期为140min，人为600min。又如，研究发现不同种类动物肝中磺基转移酶活力不同，AAF对动物致癌作用的强弱与该酶的活力呈一定的平行关系。 （二）个体差异 外源化学物在生物转化上的个体差异主要是由于某些参与代谢的酶类在各个体中的活力不同，而不是某种酶类的有或无。例如，芳烃羟化酶(aryihydrocarbon hydroxylase，AHH)可使芳香烃类化合物羟化，并产生致癌活性，其活力在个体之间存在明显的差异。在吸烟量相同的情况下，AHH活力较高的人，患肝癌的危险度比活力低的人高36倍；AHH活力中等的人，患肝癌的危险度比活力低者高16倍。又如，在16-a-羟化酶的催化下，致癌的雌酮和雌二醇可羟化为不致癌的雌三醇。 二、饮食与营养状况 （一）蛋白质 （二）不饱和脂肪酸 （三）维生素 （四）无机盐 （一）蛋白质 蛋白质营养缺乏时，微粒体酶系的一些酶活力降低反应减弱，某些外源化学物葡萄糖醛酸结合反应也降低，其结果是使生物转化速度降低。 因此，对经生物转化可达到解毒或降低毒性作用的大多数外源化学物，蛋白质营养较差时，这些化学物转化速度减慢，对机体的毒性增强，例如，六六六、DDT、马拉硫磷、黄曲霉素等；然而，对那些本身不具毒性，只有生物转化以后才具毒性的外源化学物而言，蛋白质缺乏时，某些催化酶活力下降，毒性反而减弱。 （二）不饱和脂肪酸 膳食中多不饱和脂肪酸不足或过多，均可引起肝细胞色素P450单加氧酶活力下降。从而影响有关外源化学物的氧化反应的速度。 （三）维生素 维生素与酶活性的关系比较复杂，对生物转化影响的机理尚待深入研究。总的来说，维生素缺乏，使生物转化速度减慢，但具体情况有所不同。 如，维生素A、E、C缺乏，可引起细胞色素P450单加氧酶活力下降；维生素C缺乏时苯胺的羟化反应减弱；核黄素缺乏时，NADPH-细胞色素P450还原酶活力下降，也可使偶氮类化合物还原酶活力降低，使致癌物奶油黄的致癌作用增强；然而，硫胺素缺乏时，细胞色素P450单加氧酶活力反而增强；核黄素缺乏时，有些羟化酶活力也可增强。 （四）无机盐 膳食中无机盐营养成分的缺乏，如钙、镁、铜、锌、铁等的缺乏均可影响细胞色素单加氧酶的活力。 三、年龄、性别等生理因素 （一）年龄 （二）性别 （三）激素 （四）昼夜节律 （一）年龄 随着年龄的增长，某些代谢酶的活力也在变化，体内生物转化的能力也随之改变。 初生及未成年机体微粒体酶功能尚未完全发育成熟，成年后达到高峰，然后开始逐渐下降，进入老年又较为减弱，故生物转化功能在初生、未成年和老年均较成年为低。例如，大鼠出生后30天，肝微粒体混合功能氧化酶才达到成年水平，250天后又开始下降。 （二）性别 雌、雄两性哺乳动物对外源化学物的生物转化存在着的性别差异，主要是由性激素决定的，故从性发育成熟的青春期开始出现性别差异，并持续整个成年期，直到进入老年之前。 大多数情况下雄性动物在代谢转化能力和代谢酶活力上均高于雌性，故一般外源化学物对雄性毒性作用较低，对雌性较高。但也有少数化学物的情况与此相反。 一般来说，经代谢转化后毒性降低或消失的外源化学物对雌性动物的毒性作用较雄性高；反之，转化后毒性增高的外源化学物对雄性的毒性作用较高。 研究表明，环己巴比妥、对硫磷、甲胺磷、苯硫磷、乐果、敌敌畏、敌百虫等杀虫剂及中枢兴奋药马钱子碱和抗凝血药苄丙酮香豆素对雌性的毒性作用大于雄性。有机磷杀虫剂马拉硫磷、有机氯杀虫剂艾氏剂、子宫兴奋药麦角生物碱、洋地黄毒甙以及烟碱等的毒性作用在雄性较雌性高。 （三）激素 激素对外源化学物的生物转化有明显影响，雌雄个体在生物转化上的差异主要是由雌、雄激素所决定。 性激素对生物转化的影响，还表现在妊娠可使肝微粒休单加氧酶、甲基转移酶、单胺氧化酶等活力