索坦-用于治疗乳腺癌080806).doc

索坦TM（苹果酸舒尼替尼胶囊）用于治疗乳腺癌 概要 在一项评价舒尼替尼与紫杉醇联合使用作为晚期乳腺癌患者一线治疗的研究中，具有可测量患者客观缓解率为38.9%。两名患者获得完全缓解。联合治疗耐受良好。 在一项评价舒尼替尼与多西紫杉醇联合使用作为晚期乳腺癌患者一线治疗的探索性研究中，客观缓解率为72.2（13名患者，均为部分缓解），5名患者病情稳定（27.7%）。大多数不良事件的严重程度为轻到中度。最常报告的严重不良事件为中性粒细胞减少。 在一项非随机、非对照、开放、多中心、II期研究中，舒尼替尼在难治转移性乳腺癌（MBC）患者的治疗中显示出单药活性。在这些患者中对肿瘤缓解的潜在生物的后续分析发现，舒尼替尼治疗与血浆血管内皮生长因子（VEGF）的显著升高和可溶性VEGF受体（sVEGFR）-2，sVEGFR-3和可溶性干细胞因子受体（sKIT）的显著降低相关。 言 RTK）的小分子，其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。通过对舒尼替尼抑制各种激酶（80多种激酶）的活性进行评价，证明舒尼替尼可抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRα和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）。生化和细胞测定证实舒尼替尼能抑制这些受体酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在细胞增殖测定中证明了舒尼替尼的抑制作用。生化和细胞测定表明主要代谢物与舒尼替尼活性相似。1 PDGFRβ、VEGFR2、KIT）的磷酸化进程；在某些动物肿瘤模型中显示出抑制肿瘤生长或导致肿瘤消退，和/或抑制肿瘤转移的作用。体外实验结果表明苹果酸舒尼替尼能抑制靶向受体酪氨酸激酶（PDGFR、RET或KIT）表达失调的肿瘤细胞生长，体内试验结果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依赖的肿瘤血管形成。1 截止到2008年4月30日，对医学文献进行计算机检索，数篇讨论舒尼替尼用于乳腺癌治疗的文章综述如下。 临床数据 Kozloff等人在一项I期研究中评价了舒尼替尼+紫杉醇作为一线治疗用于晚期乳腺癌的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性。标准包括局部复发或者转移性乳腺癌；美国东部肿瘤协作组状况评分（ECOG-PS）0或1；未接受过除激素治疗系统治疗；如果患者在辅助治疗阶段接受药物治疗，则至少有12个月的无病间期；如果人表皮生长因子受体2[HER-2]阳性，应在辅助治疗阶段接受曲妥珠单抗治疗；未使用血管生成抑制剂；无未控制的脑转移。患者接受连续舒尼替尼 [起始剂量25 mg/天；如果使用全量紫杉醇后未观察到剂量，则至37.5 mg/天；短期治疗中断（通常为1周）处理药物毒性；如果出现除以外的3或者4级不良事件，或者复杂中性粒细胞减少，药物减量至12.5 mg/天] 和紫杉醇（每周1次1小时的输注，然后休息1周；起始剂量90 mg/m2/周；如有必要，剂量调整至65 mg/m2/周；如果出现3级毒性，则1次给药）治疗。鼓励患者在由于一种药物的毒性而中断治疗后，继续接受研究中另一种药物治疗。患者接受预防紫杉醇过敏的治疗，在中性粒细胞计数≤1500/uL给予生长因子（非格司亭）支持治疗。基线患者特征表1。2 表1. 基线患者特征 患者特征 患者（N=22） 年龄（岁） 平均 58.1 范围 37-74 乳腺癌，n（%） 局部复发 2（9.1） 转移 20（90.9） 组织学分类，n（%） 导管型 17（77.2） 导管型 + 小叶型 1（4.6） 小叶型 3（13.6） 炎性 1（4.6） 受体状态（%） 雌激素（阳性/阴性） 59/41 孕激素（阳性，阴性，未知） 41/54.5/4.5 HER2（阳性，阴性，未知） 4.5/91/4.5 三阴40.9 既往接受辅助化疗（%） 68.1 ，n（%） 可测量 18（81.8） 不可测量 3（13.6） 未报告 1（4.5） 部位，n（%） 淋巴结 12（54.5） 肝脏 8（36.3） 肺7（31.8） 骨 13（59.1） 患者接受舒尼替尼为7（范围2-15），紫杉醇的为5（范围1-14）。67%的患者剂量增至37.5 mg，24%的患者舒尼替尼减量至12.5 mg。53%的患者紫杉醇减量至65 mg/m2。患者由于下述原因治疗：不良事件（N=1）、要求退出（N=1）、不符合（N=1）、（N=2）、完成研究（N=4）、疾病进展（N=13）。发生最频繁的1级AE（