糖尿病发病机制与相关因分子生物学病因.doc

糖尿病发病机制与相关基因分子生物学病因 张柯 【摘要】（糖尿病已成为当今社会医疗急需解决的问题，我国糖尿病的发病率逐年升高，其病因及发病机制纷繁复杂，长期发展下去可引起多个器官组织的病变。探索糖尿病的的发病机制以及病因已成为当务之急。更多的研究显示，糖尿病发病与细胞免疫、基因组学等有着不可分割的关系。本文从遗传分析、环境因生物学功能和分子作用机制等多个方面全面的概述了糖尿病分子生物学的病因和发病机制、研究的现状。系统的阐述了糖尿病从基因发病以及细胞免疫的关键影响因素，使临床医学工作者或基础医学工作者对糖尿病有一个较为完整的认识，并在研究糖尿病和深入探索解析人类血糖增高机制中开拓研究思路。） 【关键词】 糖尿病；病因；遗传因子分析；分子作用机制； 从医学的一般角度看，分子生物学涵概了基因遗传、生物组学等复杂深奥的学科。其中糖尿病的病因及发病机制是极为纷繁复杂的，迄今也无法完全阐明。一般认为，糖尿病是一种由多种病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。是由于胰岛素分泌和（或）作用去诶按所致。当今中国糖尿病的发病率已居于世界前三，并且糖尿病的发生能够导致碳水化合物、脂肪、蛋白质三大营养物质代谢紊乱，长期发展下去可引起多个器官组织的病变，危害患者，给糖尿病的治疗带来了许多难题，同时也给许多家庭造成了沉重的负担，也会间接阻碍社会的发展。 糖尿病主要分为三型。1型糖尿病为胰岛β细胞的破坏，导致胰岛素绝对缺乏；2型糖尿病以胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足发展到以胰岛素进行性分泌不足为主伴胰岛素抵抗；第三类为特殊类型，其中包括β细胞功能遗传缺陷、胰岛素的遗传缺陷、胰腺其它病变所致糖尿病、内分泌疾病、化学物质诱导糖尿病、感染、其他自身免疫病、伴糖尿病遗传综合征共八种类型。不同类型的糖尿病的病因不尽相同，因为在同种类型中也体现着异质性，较为明确的是，遗传和环境因素一同参与其中，并且大部分为多种基因发病同时存在，由此也产生了临床糖尿病症状的多样性。 1型糖尿病：现在为止已有多种研究证实此种类型为自身免疫性疾病。首先，遗传因素在1型糖尿病的发病已经占到了很大比例，遗传易感基因类型广泛，其中主要有HLA和非HLA基因，其中关键环节为Th1和Th2细胞及其表达细胞因子失衡[1]。虽然所有基因类型未被完全识别，但其对糖尿病发病有着举足轻重的影响，由此可得出，人类基因类型上的缺陷在个体遗传上的差异。但应注意的是，1型糖尿病有着遗传差异性，遗传背景不同的亚型及其临床表现也不尽相同。第二，近年来，陆续报道1型糖尿病与病毒感染也有着密切关系。其中包括风疹病毒、腮腺病毒、柯萨奇病毒、巨细胞病毒等。这些病毒侵入机体后可直接损伤β细胞，主要造成β细胞的死亡及数量的减少，质量及功能均有不同程度损伤。当β细胞数量下降到一定程度，增加的胰岛素不能代偿胰岛素抵抗时，机体才表现出葡萄糖耐量受损，并最终发展为明显的高血糖血症。高血糖继而又加重胰岛细胞功能的缺陷，进一步加剧β细胞的的凋亡[2]。并且病毒的感染还能通过损伤β细胞而使其抗原成分暴露，破坏了自身免疫耐受，尤其启动自身免疫反应。目前，这是认为病毒感染导致β细胞损伤的主要机制。第三，化学毒物和饮食。经证实，类似于灭鼠剂吡甲硝苯脲一些化学物品所引发的糖尿病属于非免疫介导性β细胞破坏，又或者为免疫介导性β细胞破坏。有关食物方面，大概与胃肠道免疫失衡有关，引起1型糖尿病的发病率大幅增加。 经过多年持续的研究与探索，迄今为止，已有多种证据显示1型糖尿病为自身免疫性疾病，其中包括体液免疫和细胞免疫。 ⑴．体液免疫：目前已经发现接近100%的新诊断的1型糖尿病患者血清中存在针对β细胞的单株抗体，比较重要的有多株胰岛素抗体、胰岛素抗体、谷氨酸脱羧酶抗体等。胰岛素自身细胞抗体检测可预测1型糖尿病的发病及确定高危人群，并可协助糖尿病分型及指导治疗，应在临床上广泛应用。 ⑵．细胞免疫：目前认为细胞免疫异常在1型糖尿病发病中起着更重要的作用。细胞免疫失调表现为致病性和保护性T淋巴细胞比例失衡及其所分泌细胞因子或其他介质相互作用紊乱，其间关系错综复杂，一般认为发病经历三个阶段：①免疫系统被激活；②免疫细胞释放各种细胞因子；③胰岛β细胞受到激活的T淋巴细胞影响，或在各种细胞因子或其他介质单独或协同作用下，受到直接或间接的高度特异性的自身免疫性攻击，导致胰岛炎。1型糖尿病β细胞的破坏可分为坏死或凋亡，其中凋亡更为重要。 1型糖尿病的发生发展经历以下阶段：①个体具有遗传易感性，临床通常无任何异常表现；②某些触发事件如病毒感染可引起少量β细胞破坏并启动长期、慢性的自身免疫过程，此过程呈持续性或间歇性，期间伴随β细胞的再生；③出现免疫异常，通过检测可查出各种胰岛细胞抗体；④β细胞数目开始减少，但