肝功能异常及药物性肝处理参考预案.doc

附件一：肝功能异常及药物性肝病处理参考预案 参照国家食品药品监督管理局药品神评中心2013年10月发布的《中药新药临床研究一般原则（上网征求意见稿）》制定 药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI) 是指在正常治疗或临床试验剂量范围内的药物使用过程中，因药物本身或其代谢产物引起的程度不同的直接或间接的肝脏损害。 (一) 药物性肝损伤的发生机制 DILI的发生分为可预测性和不可预测性，前者通常与药物剂量相关，后者多为特异质性。DILI的发病机制与药物、宿主或环境因素相关，也可能三者协同作用，目前认为多由药物代谢相关的酶缺陷、酶活性低下或个体免疫应答异常所致。 （二）药物性肝损伤的诊断 DILI的诊断主要是一个排除性诊断过程，即使依靠肝活检也难以确诊。目前国内外有数种半定量的DILI诊断标准，其中RUCAM （Roussel Uclaf Causality Assessment Method ，Roussel Uclaf 因果关系评估法）评分表为国际医学科学组织委员会（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）制定的用于DILI诊断的量表（见附录1）[1],较为广泛地得到肝病学专家的认可[2,3]。其主要参数是：用药、停药与发病的关系，风险因素（年龄、酒精、怀孕），其他肝损伤因素的排除，合并用药，对当前潜在肝毒性药物的认识水平和激发试验的结果。 DILI有急慢性之分，急性DILI是最常见的发病形式，占90%以上[4]。CIOMS将药物导致的急性肝损伤分为肝细胞型、胆汁淤积型和混合型。 １.. 性之分，肝细胞型: 仅丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）>2×正常值上限（upper limit of normal，ULN）或R≥5[R值为ALT实测值相对于正常值上限的倍数与碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）实测值相对于正常值上限倍数的比值]； ２.胆汁淤积型：仅ALP>2×ULN或R≤2； ３.混合型:ALT (>2×ULN)及ALP均升高且2 < R< 5[5]。 （三）药物性肝损伤的严重程度分级 通常将急性DILI的严重程度分为5级： 1级（轻度）：仅肝酶增高，大多数患者适应。患者血清转氨酶(aminotransferase）或ALP水平升高，但总胆红素(total bilirubin，TBil)＜2.5 mg/dl(42.75umol/L)，这种变化为可恢复性，并且无凝血功能异常（国际标准化比值，international normalized ratio，INR＜1.5）。又可分为有症状（S）和无症状（A）2组，症候群包括：疲乏、恶心、右上腹疼痛、瘙痒、皮疹、黄疸、虚弱、厌食或体重减轻，这些症候群被认为是由DILI所引起； 2级（中度）：检测到肝细胞功能轻度丧失。患者转氨酶或ALP水平升高，且TBil≥2.5 mg/dl(42.75umol/L)或虽无高胆红素血症但存在凝血功能异常（INR≥1.5）； 3级（中至重度）：血清ALT、ALP、胆红素或INR升高，且因DILI而需要住院治疗或原已住院的患者住院时间延长； 4级（重度）：患者血清转氨酶和/或ALP水平升高，TBil≥2.5 mg/dl(42.75umol/L)，且至少出现下述情况之一：⑴有肝功能衰竭的表现（INR≥1.5，腹水或肝性脑病）；⑵出现与DILI事件相关的其他器官（如肾或肺）功能衰竭； 5级（致命）：患者因DILI死亡或需接受肝移植[6]。 （四）药物性肝损伤安全性评价指标的选择 评价DILI的肝脏血液生化学安全性指标至少应该同时包括ALT、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase， AST）、TBil、ALP及γ-谷氨酰转肽酶（γ-glutamyl transpeptidase，GGT）五项。 当TBil增高时，应追查直接和间接胆红素水平，以鉴别体质性黄疸及阻塞性黄疸。 当临床试验疗程超过6个月或怀疑慢性肝损伤或肝功能衰竭时，需要检测前白蛋白、白蛋白、凝血酶原时间、INR以及总胆固醇等指标。必要时可进行肝活检组织病理学检查，有助于明确诊断。 （五）药物性肝损伤的安全性评价要点 1.严重药物性肝损伤的预警信号 美国学者海曼(齐默曼（Hyman Joseph Zimmerman）提出：药物引发