NSCLC患者中MET外显子14的突变同高龄老人和阶段依赖性的MET基因扩增和c-MET过表达具有相关性.docxVIP

NSCLC患者中MET外显子14的突变同高龄老人和阶段依赖性的MET基因扩增和c-MET过表达具有相关性目的携带MET外显子14突变的NSCLC患者可能对c-MET抑制剂起反应。我们寻找并描述含有MET外显子14突变的癌症患者的临床、病理和基因特征。患者和方法我们询问了6376例癌症患者的二代侧序结果，并从中寻找那些携带有MET外显子14突变的病例。将携带MET外显子14突变的NSCLC患者的临床特点同含有KRAS和EGFR激活突变的NSCLC患者进行对比。鉴定那些同时出现基因突变和拷贝数改变的病例。当有充足的病理组织时，利用免疫组化和RT-PCR检测c-MET 外显子14的跳读。结果在933例非鳞NSCLC患者中检测到28例（3%）MET外显子14突变的患者，且本研究中并未在其他类型的癌症患者中发现突变。MET外显子14突变的NSCLC患者（平均年龄72.5岁）比EGFR突变（平均年龄61岁；P0.01）或KRAS突变的NSCLC患者（平均年龄65岁；P0.01）更加年老。在MET外显子14突变的患者中，68%的患者为妇女，36%的患者从不抽烟。IV期MET外显子14突变的NSCLC患者比IA至IIIB期MET外显子14突变的NSCLC患者（7号染色体MET的平均比率，1.4；P=0.07；平均H得分，155；P=0.02）和IV期MET外显子14野生型的NSCLC患者（7号染色体MET的平均比率，1.2；P0.01；平均H得分，142；P0.01）具有更高的伴随有c-MET免疫组化表达（平均H得分为253）。一例携带有MET外显子14突变的肺癌患者并伴随有突变的MET等位基因的扩增，该患者对c-MET抑制剂克唑替尼具有部分反应。结论MET外显子14突变显示了一个临床的独立的NSCLC患者的分子亚型。未来在NSCLC患者中关于c-MET抑制剂的临床实验将通过验证MET外显子14的突变作为一个重要的治疗靶点。结果患者特征在2013年8月1日和2015年5月1日之间，用NGS的方法检测6376例不同类型肿瘤患者的固体和液体标本的MET外显子14的突变频率。本队列中的1141例肺癌患者中，我们在由873例腺癌患者、15例多形性癌和45例包括低分化腺癌、大细胞癌和腺鳞癌等NSCLC患者共同组成的933例非鳞癌NSCLC患者中发现了28例（3.0%）MET外显子14的突变（图 1）。我们没有在132例鳞状细胞癌、41例小细胞癌、20例典型或非典型良性肿瘤和由大细胞神经内分泌癌和大细胞、小细胞共存的神经内分泌癌组成的15例神经内分泌癌等其他肿瘤类型或其他组织亚型的肺癌中发现MET外显子14的突变。图 1. 933例非鳞癌NSCLC患者的基因型分布情况。933例患者的NGS侧序结果。在这个患病率调查的队列研究中，28例（3.0%）非鳞癌NSCLC患者检测到了MET外显子14的突变。28例患者中均未检测到KRAS、EGFR、或者ERBB2等激活突变或者ALK、ROS1、RET等染色体重排突变。本研究中检测出的35例BRAF突变患者中，16例跟密码子V600相关。7例BRAF突变伴随其他致癌基因突变的患者更倾向于拥有较小的克隆。在27例PIK3CA突变的患者中，14例伴随有KRAS、EGFR和MET外显子14等其他类型的致癌型突变。2例患者发生了NRAS Q61L伴随KRAS突变，1例患者发生了BRAF外显子11突变。在1例患者体内分别检测到了MAP2K1至D67N的转化突变和KRAS和AKT1突变。一例患者拥有EGFR L858R和细胞外的ERBB2的双突变。该图展示了患者的总的功能性基因突变频率；由于存在伴随突变，总的突变数高于100%。表1 列出了28例MET外显子14突变的NSCLC患者的临床和病理特征。这些患者的平均发病年龄为72.5周岁（从59-84岁），19例（68%）为女性，10例（36%）从未抽烟。在疾病确诊时，13例（46%）携带有MET外显子14突变的患者为I 期NSCLC患者，2例（7%）处于II期，4例（14%）处于III期，9例（32%）处于IV期。组织病理学分析显示18例（64%）患者为腺癌，4例（14%）为含有腺癌成分的多形性癌，5例（18%）为未能特定分型的低分化NSCLC，1例（4%）腺鳞癌。本队列研究中共发现了15例多形性肉瘤样癌，其中4例多形性或肉瘤样癌患者检测到了MET外显子14突变，占到了26.7%，这和最近报道的MET外显子14突变更容易在此亚型的NSCLC患者中出现的结论一致。表 1 携带MET外显子14突变的患者对比EGFR或KRAS突变患者的临床特征我们对比分析了本队列研究中MET外显子14突变的患者和携带有EGFR或KRAS突变的NSCLC患者的人口统计学特征（表 1 ）。携带有MET外