20154陈彪—口服固体制剂(片剂)生产工艺及技术要点解析.ppt

* * 糖包衣技术要点 湿法：匀浆要充分，撒粉尽可能少；干法：匀浆均匀，撒粉要多 湿法：糖浆：滑石粉：明胶=2:1:0.04 一般产品：明胶；溶出产品：糊精、碳酸钙 水分：层层干燥、特别是粉衣层15-20分钟/层 糖衣层：微细结晶（片面细白霜为干燥标准）8分钟；色糖浆要由浓到淡（1.34-1.28），温度逐渐至室温。 停锅：最后一次糖浆匀浆后停锅、间歇翻动数次，冷硬感，停锅60分钟。 虫白蜡细度（60目），聚乙二醇 低温干燥：硅胶柜或去湿干燥机干燥12小时 * * 质控要点 花斑：粉衣不平整、色糖浆用量不足或糖浆过浓（分布不均）、色衣时温度高未及干燥、停锅时间短糖衣潮湿就打光（加入蜡粉过多）、未干燥（片面干处吸色糖多，湿处色糖少）、转化糖过高（煮沸太久） 打不光亮：白蜡含粘性油脂、转化糖过高（粘附蜡粉）、蜡粉过多、糖衣片太湿就打光 裂开：为干燥，水分内浸、转化糖过少（脆）、片温过高糖衣失水、冷干温度过高 成团、双片：素片顶裂、糖浆过浓、匀浆过短即干燥 凹凸不平：糖浆过浓或锅温过高、用量不足匀浆不够、用量过多多余糖浆析出结晶、滑石粉过多、糖浆稍微均浆即干燥 * * 薄膜包衣 包衣溶剂：有机溶剂包衣和全水包衣 分类：胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣 包衣材料 1.HPMC（15cp-50cp):胃溶 2.肠溶：CAP（邻苯二甲酸醋酸纤维素）、HPMCP、聚丙烯酸树脂（罗姆公司EudragitL、S型，国产II\III） 3.缓控释：EC、聚丙烯酸树脂RS-100 * * 包衣材料2 增塑剂：增加塑性（柔韧性），降低弹性系数（水溶性丙二醇、聚乙二醇，脂溶性邻苯二甲酸酯） 着色剂和遮盖剂：色锭、氧化铁、钛白粉 抗黏剂：二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁，降低粘度增加细度（1-3%） 包衣液设计思路：增加固含量（减少水分），降低粘度、增加膜强度、降低弹性系数（附着力增加） * * 高效包衣锅 流化床包衣机 * * 包衣工艺要点 包衣液（醇性）：乙醇浓度80-85%，固含量6%；全水性：10-15%。配制应涡流搅拌45分钟、充分溶胀 素片脆碎度0.2%，外观（无飞边、粘冲、缺角），素片中无颗粒（10目过筛） 喷枪系统：有气枪，压缩空气5kg以上，相邻喷枪扇面相交于片床上，无重叠交叉，雾化均匀，无堵塞、 片床温度（40-45?C,全水50?C)，温度均匀后开始包衣 转速、流量、雾化压力、干燥温度、负压调节：干燥温度高于聚合物成膜温度、雾化成膜与溶剂蒸发平衡 包衣3-6小时，停止包衣固化（60 ?C ）1小时。 * * 包衣质控要点 色泽不均匀：水溶性色素迁移、增塑剂带动色素迁移、色素分布不均匀 桥接：膜材料弹性系数高、膜干燥过程中产生回缩力 边缘破碎、缺角：片芯膨胀、膜强度不够、增塑剂多 粘结：喷液流量过大来不及干燥、粘结处薄膜本身破裂 表面粗糙：喷雾干燥---包衣表面暗而粗糙，冲痕粒有粉末，这是降低雾化压力/进风温度；桔皮样粗糙---包衣片表面光亮且粗糙，雾化压力不够，不能将包衣液分散细粒 片与片色差：转速过低、色素遮盖性不强 * * 内包装 塑料瓶包装：PVC、PP、PE 铝塑包装：双铝、PVC、PVDC/PVC、铝袋 要点 1.密封性试验 2.密封盖设计（咀嚼片），R角（铝塑包装） 3.PVC、铝箔、瓶子厚度与防潮性 4.计数：成像法、激光计数、称重法 * * 四、片剂生产中常见问题解析 1.水溶性药物崩解时限的解决思路 水溶性药物（如剂量大）在水中崩解以溶解方式，缓慢，对崩解剂不敏感，崩解时限不合格。 解决思路：用粘性很强的粘合剂（糊精浆20%）制粒，颗粒结实，压片后产生多种较大孔隙，药物通过毛细管作用吸水，崩解较快。 原处方 淀粉浆15% 崩解剂（2%CMS-Na） 崩解时限 20分钟 改进后处方 20%糊精浆 无 5-7分钟 * * 2.崩解时限的解决思路（低端药物） （1）粘性强：吐温80（加入粘合剂、液状石蜡（临出锅加入） （2）难溶性药物：十二烷基硫酸钠（0.5%）、2%CMS-Na、引入亲水性润滑剂 （3）崩解剂内加：临出锅加入崩解剂短暂分散1分钟 （4）微量超级崩解剂 （5）颗粒整粒（筛头子）、压力降低 * * 3.脆碎度解决思路 原料磨粉、破坏片状、层状晶体，增加表面积 引入亲水性黏性辅料：预胶化淀粉、L-HPC 适当颗粒水分（根据品种而定） 增加颗粒结实度、颗粒率 崩解剂内加，如微晶纤维素外加太多流动性不好 改变粘合剂：HPMC替代淀粉浆、提高浓度 增大压力，降低机速 二氧化硅的引入 * * 4.均匀度解决思路 湿法制粒混合均匀、颗粒正态分布、总混均匀 溶剂法、等量稀释法 良好的片差和重差控制 合适的片重，A值降低 排除压片设备的影响：不同设备压制同批 * * 5.溶出度解决思路 二次崩解：亲水性高分子纤维素L