凋亡与心肌厚及心力衰竭.doc

心肌肥厚及心力衰竭与凋亡 心肌肥厚是心肌细胞对多种病理刺激的反应，藉此代偿性增加心肌的泵血功能。 当刺激信号的出现时，经细胞内信号传导相继激活即可早期基因（如c-fos,c-myc,c-jun等）、胎儿型基因（如β-MHC），而相应的成年表达的部分失活，随之心脏的固有基因α-skeletal-actin、ANF等表达增强，致使心肌蛋白合成的增加，细胞体积的增大，心肌细胞的表型改变 [1, 2，3]。随心功能恶化,心肌结构基因β-MHC,α-skeletal-actin基因表达呈逐渐增加趋势，β-MHC增加可使心肌细胞能量的释放和纤维缩短的速度减慢，α-skeletal-actin的增加说明心力衰竭患者心肌组织骨骼肌化明显,心肌组织收缩力下降而影响心功能，最终导致心功能衰竭[4,5]。 研究表明,在压力负荷性心肌肥厚的形成过程中伴随着心肌细胞的凋亡，从而导致有效收缩功能单位-心肌细胞进行性丧失，存活心肌细胞的代偿性功能增强，心肌细胞适应性肥大，细胞外基质的沉积和反应性间质纤维化。随着肥厚程度的进展，心肌细胞凋亡的增加使心肌细胞数量进一步减少，心肌整体收缩力下降，纤维化的增加又使左室的顺应性下降，心肌收缩力不能发挥其应有的射血效应，于是形成恶性循环，致使心肌功能失代偿，发生心力衰竭。可见细胞凋亡在心肌肥大向心力衰竭的转化过程中起着重要作用[6～,了解心肌细胞凋亡的发生机理和影响因素,对阻断或延缓心肌肥厚的发生、发展有重要的意义。 细胞凋亡(Apoptosis) 亦称程序性细胞死亡( Programmed Cell Death, PCD ),它是1972年Kerr等[9]研究细胞形态时发现的。细胞凋亡是指在一定条件下有核细胞通过启动其自身的内部机制，主要是通过内源性DNA内切酶和半胱天冬酶(caspase)的激活而发生消耗能量的主动自杀行为。通常组织中的凋亡分散于正常细胞之间,整个过程不会导致溶酶体膜及胞膜破裂。由于没有细胞内容物的外渗,因此不伴有剧烈的炎症反应。 凋亡形成的中心机制可分为外在途径和内在途径。外在途径是通过细胞外的死亡配体（如TNF、Fas配体）Bcl-2 家族蛋白通过线粒体途径对细胞凋亡产生影响。其主要的作用机制有两种：一是Bcl-2 家族蛋白成员精确地改变线粒体膜的通透性。Bcl-2家族蛋白与白喉毒素孔形成区域相似,这些蛋白能插入生物膜中,形成离子转导通道；二是Bcl-2 家族蛋白能够诱导线粒体通透性转变孔道的开放。一方面，通透性转变孔道开放,线粒体的外膜不受损伤,膜间隙中的细胞色素C、SmacPDIABLO、凋亡诱导因子和核酸内切酶G等被释放到细胞质中;另一方面，通透性转变孔道的开放后,使线粒体基质和胞浆内的离子得以平衡流动,造成线粒体基质的高渗状态,线粒体发生膨胀,外膜破裂,从而使膜间隙中的促凋亡蛋白被释放到细胞质中。这些促凋亡蛋白或激活caspase 或独立地破坏核内染色质,引起细胞凋亡。 除上述机制外，部分细胞凋亡与内质网相关，它们与应激反应及钙离子的调控有关。各种有害刺激导致内质网稳态失衡，从而导致未折叠蛋白反应(UPR)。启动UPR的目的是使细胞适应改变的环境。这些适应的机制一方面增强内质网中蛋白折叠能力相关基因的表达,另一方面又促进内质网中相关蛋白的降解,从而去除错误折叠蛋白[10，11]。如果这种适应性的改变无效,机体将会激活NF-κB来触发内质网介导的信号通路,即诱导细胞凋亡[12]。另外，钙离子稳态破坏使钙离子从内质网中释放，然后引起线粒体通透孔的形成和线粒体内钙离子超负荷，线粒体膨胀、破裂，膜间隙中的促凋亡蛋白流入细胞质中，因而线粒体的凋亡途径与内质网及Ca2+是密切相关的, 此外, 从内质网内释放的Ca2+还可以激活Calpain、Ca2+/钙联蛋白调节的钙调神经磷酸酶( calcineurin) 、死亡相关蛋白酶( DAP kinase) 和其相关的drp- 1, 进而激发Cytc 的释放, 从而导致细胞的凋亡。 心肌肥厚过程中的凋亡现象 实验表明，在心肌肥厚过程中伴有心肌细胞的凋亡和间质增生。Bing运用Massons三重染色法观察老龄自发性高血压大鼠（SHR）的左心室发现，在大鼠心肌肥厚模型,增加后负荷第1天心肌细胞即出现凋亡,第4天达到最大值, 30天后恢复正常水平,在压力超负荷的初期,心肌细胞凋亡可能是对应激的短暂反应,但对心功能却产生了明显的影响。此外在自发性高血压大鼠的研究发现，随着周龄延长其高血压进行性增长,进而出现心肌肥厚及心室重构,最终导致心力衰竭或猝死。在心脏功能降低的自发性高血压大鼠，心肌凋亡细胞明显多于心功能正常的大鼠[13，14]，提示心肌细胞凋亡数升高由可能是心功能由代偿向衰竭的重要因素。 心肌细胞凋亡的诱因 超负荷心肌肥厚过程中诱发凋亡