浅析吸入粉剂的处方组成及处方研究 -CDE.docVIP

发布日期 栏目 化药药物评价化药质量控制 标题 浅析吸入粉雾剂的处方组成及处方研究 作者 魏农农 部门 正文内容 审评三部?? 魏农农 摘要：介绍吸入粉雾剂在处方研究中需要关注的因素，结合该剂型的研发情况，分别对吸入粉雾剂的组成、处方筛选进行详细的说明。关键词：吸入粉雾剂；处方组成；处方研究 1?吸入粉雾剂的概念吸入粉雾剂系将微粉化的药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。可以分为单剂量型（胶囊型和泡囊型）和多剂量型（储库型）两种[1]。2? 粉雾剂的基本组成粉雾剂可以是由仅含微粉化的药物的给药装置组成，也可以是微粉化的药物与适宜的载体混合均匀后再添装于给药装置组成。所以粉雾剂有别于其它制剂的特点是：粉雾剂是由药物和给药装置组成的。给药装置直接影响粉雾剂给药剂量的准确性和临床有效性。患者吸入的是微粉化的药物或经过混合均匀后的微粉化药物与载体的混合物。吸入动力主要依靠患者的主动呼吸，但对于不同性别、年龄以及不同病理条件下的患者，可能因为吸气程度的差异，造成临床疗效的不同。在吸入粉雾剂中，药物的微粉化粉末之间、粉末与辅料以及与给药装置之间复杂的相互作用，可能直接关系到产品的质量，甚至安全性和有效性[2][3]。上述这些特点，需要在粉雾剂的处方筛选和工艺研究中加以考虑。3? 粉雾剂的处方组成根据药物与辅料的组成，粉雾剂的处方一般可分为：仅含微粉化药物的粉雾剂；药物加适量的辅料，如润滑剂和助流剂，以改善粉末之间的流动性；一定比例的药物和载体均匀混合体；药物、适当的润滑剂、助流剂以及抗静电剂和载体的均匀混合体[4]。由于吸入制剂直接将药物吸入呼吸道和肺部，所以上述处方中加入的载体、辅料应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性。4? 粉雾剂的处方研究粉雾剂的处方应主要针对影响粉雾剂质量以及稳定性的因素加以研究。虽然粉雾剂的处方较简单，但影响处方的因素较多。这些都需要在处方研究中予以考虑，在粉雾剂的处方研究中主要考虑以下问题4.1原料药的理化性质[5] 主药的理化性质对制剂质量及制剂生产造成影响。在粉雾剂的处方研究中首先应对原料药的理化性质有清晰的了解和认识。影响粉雾剂的理化性质主要有pH值、pKa值、密度、粒度分布、粉末的表面特征、粉末形状、多晶型、晶型、无定型态、光学异构体、水分、溶解度、溶剂化/或水合状态、比旋度以及原料药在制剂生产过程中可能受生产环境的影响等因素。对于可能因为在粉碎或储存条件下发生的转晶的药物，应在微粉化处理过程中予以注意。对于影响粉雾剂质量的关键参数，诸如粉末的流动性、比表面积、粒度分布、堆密度、吸湿性、粉末的表面形态、荷电性等均应在处方研究前清楚掌握。此外，主药的质量标准如炽灼残渣、残留溶剂、杂质限度、纯度以及微生物限度等也应予以充分的考察。关于原料药的质量研究、杂质检查以及残留溶剂的检查详见有关指导原则[6]。4.2辅料4.2.1载体粉雾剂常用的载体为乳糖，乳糖也是FDA唯一批准使用的粉雾剂的载体。乳糖作为药用辅料已收载于各国主要药典。在制剂工业乳糖广泛作为口服固体制剂的填充剂。其质量标准在药典也有明确的规定。但是作为粉雾剂的载体。除应该符合药典的要求外。还应该针对粉雾剂的剂型特点做出进一步的要求。例如，表面光滑的乳糖可能在气道中较易与药物分离；不同形态的乳糖和无定形态的乳糖，对微粉的吸附力可能不同，就可能导致粉雾剂在质量和疗效上的差异；所以作为粉雾剂的载体的乳糖除需要满足药典的要求外，还需要对乳糖的粉体学特点（形态、粒度、比表面积、堆密度、流动性）、含量、杂质、水分、微生物限度、热原/细菌内毒素、蛋白含量等进行规定。卵磷酯或磷脂酰胆碱也是粉雾剂常用的载体。由于卵磷酯的成分较复杂且不稳定，所以在用于粉雾剂的载体时，需要严格控制磷脂中磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇以及降解产物甘油三酸脂、胆固醇、鞘磷脂、溶血性磷脂的含量[7]。对于采用其它载体的粉雾剂，在处方筛选前需要明确这种载体是否可用于吸入给药这种给药途径，同时还应该关注所选用的载体是否对呼吸道上皮细胞以及肺功能具有潜在的危害。4.2.2其它辅料粉雾剂除了加入一定量的载体外，有时为了改善粉末的粉体学特性、改善载体的表面性质以及抗静电性能，以便得到流动性更好、粒度分布更均匀的粉末，常在处方中加入一定量的润滑剂、助流剂以及抗静电剂等。上述辅料的使用也需要证明是否可用于吸入给药这种给药途径。对于国内外均未见在吸入制剂使用的辅料，需要提供相应的药理毒理的实验数据。4.3药物和辅料的微粉化4.3.1药物的微粉化对粉雾剂的处方筛选，首先需要对药物进行微粉化处理。常用的微粉化工艺有研磨法（球磨机、气流粉碎）、喷雾干