复件无菌产品的风险管理.ppt

无菌产品的风险管理 主要内容 无菌产品概述 风险管理策略 工艺过程 无菌生产环境 培养基灌装试验 质量管理措施 概述…… 整体目标是为患者始终提供安全并有效的产品 任何产品质量缺陷都会产生严重的后果 对于通过一个脆弱的途径进入人体的产品—如注射剂以及眼用制剂，产品的无菌性非常关键 无菌产品 定义为产品中不含任何活的微生物 如果产品中存在微生物，微生物污染就可能会导致感染 无菌产品风险控制原则 附录1第三条 无菌药品的生产 须满足其质量和预定用途的要求 应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染 生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素 无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行 产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查） 无菌产品的质量控制 QC检验有局限性—特别是与取样统计学有关 例如无菌检验 不管是什么微生物，所有无菌检验结果符合要求实际只能够说明少量样品中未检测到污染 这并不意味着整个批次都是无菌的 因此，对于任何一批无菌的物品而言，绝对无菌既无法保证也无法用试验来证实 只能用产品的无菌保证水平（SAL） 指物品中存在活微生物的概率 最终灭菌产品 采用最终灭菌工艺，对完成密封包装的产品进行灭菌 无菌保证水平不超过百万分之一（10-6） 非最终灭菌产品 采用无菌生产工艺，即将组成产品的各组件分别灭菌后用无菌生产的方式组装成成品 以培养基灌装零污染为目标，实际污染概率低于1/5000（SAL 10-4） QC检验尽管很重要，QC检验只是最终检查之一 要保证产品的质量必须保证在受控的方式下持续制造产品 需要良好的产品质量设计 需要严格的生产过程控制 需要验证、控制和记录所有流程 确保没有出现任何差错 …… 无菌产品的质量保证 最终灭菌产品工艺流程图 非最终灭菌产品工艺流程图 原辅料管理 主要包括：活性及辅助成分、WFI N2、压缩空气、活性炭、PH值调节剂……也应进行严格控制 目标水平 符合产品的内控质量标准 可能出现的危害 产品含量不符合要求（特别关注杂质含量超标） 可见异物超标 灭菌前的微生物负荷超标 包装材料管理 玻瓶（输液瓶or安瓿）、塑瓶、多层共挤膜、胶塞、铝盖 目标水平 符合产品的内控质量标准 可能出现的危害 与产品相容 其他危害与使用前是否处理相关 包材处理前的污染程度超出清洗验证涵盖的指标范围 可见异物超标 灭菌前的微生物负荷超标 物料的供应商审计 通常采取风险评估的方式，制定供应商审计计划 对于不同的物料（原辅料、包材）对于产品质量影响的风险不同，划分类别 不同类别的物料采取不同的供应商审计方式（现场、文审） 审计周期 制定合理的审计内容（不同物料、不同供应商制定不同的审计重点） 工艺过程管理 称量工艺风险控制 对于无菌产品，称量、浓配一般设置在D级背景环境生产（也有和稀配一起共同设置在C级环境中生产的），应仔细考虑称量室内物料的潜在交叉污染问题 原辅料的称量多采用称重计量，液体原辅料也可以通过流量测算。大规模生产中，可以将称量容器放置在称重传感器上或磅秤上进行 称量工艺过程 风险分析 因原料活性粉末扩散影响配制区域 单个产品，有残留物料从一批传到另一批污染的风险 而多产品，更有不同产品的平行称量导致前一批不同产品的残留物料传到另一批物料中产生的交叉污染 计量方法导致处方不准确 称量工艺风险控制 交叉污染的风险控制措施 称量室内的空气对相临区域始终保持相对负压状态； 在称量台的上方设置垂直单向气流保护，以减少粉尘对其它区域污染； 计量差异的风险控制 浓配罐、稀配罐有称重系统的，所有和罐连接的管道必需是软接 在称量复核前，进行计量的校正 配料工艺风险控制 概述 配制是指在灌装前将各种原辅料和溶剂混合均匀的过程，包括简单的液体混匀、固体原料的溶解等，也包括乳化等复杂的操作； 对液体制剂而言，注射用水常作为溶剂来使用； 为降低后工序的微生物和内毒素的污染水平，配制前，应对工艺管道和其他组成系统进行清洁和消毒 配料工艺流程 风险分析 药液浓度及可见异物影响因素 定量可能会产生较大的误差 配制工艺的符合性 过滤器的完整性 影响配液阶段药液微生物数量的主要因素 药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间 设备的拆装、清洁、消毒/或灭菌 纯蒸汽灭菌的温度（压力）、时间 过滤器在线灭菌时蒸汽压力对过滤器的影响（过大，引起过滤器材质的变性） 储罐和管道清洁、灭菌后无菌状态的保持 罐内溶液体积变化时，进入罐内的空气可能造成污染 过滤系统过滤能力及配制与各原辅料的微生物生物负荷的相关性 配制工艺控制 温度调控 工艺用水温度、冷却水温度，药液温度等 溶解过程调控 药液的溶解状态、pH、惰性气体的浓度、搅拌力 药液输送 压力、流量 药液过滤 过滤差