乳腺癌耐药研究思路.pptx

乳腺癌化疗中蒽环类化疗药耐药监测新指标基于 GCBI 挖掘新成果脱离开文献，只关注数据看看能挖掘到什么新知识基于文献内容的梳理梳理文献内容/gclib/html/pubmed/detail环类化疗药作用点 抑制拓扑异构酶II——TOP2A通过嵌入 DNA 双链之间，形成稳定复合物，抑制DNA 与RNA合成，从而阻碍快速生长的癌细胞的分裂。蒽环类化疗药及乳腺癌化疗方案组合柔红霉素多柔比星阿柔比星表柔比星伊达比星AC 方案： 多柔比星+环磷酰胺 TAC 方案：多柔比星+环磷酰胺+多西他赛3265471研究目的试验设计样本分组文中分析过程文中分析结果GCBI 衍生分析策略GCBI 衍生分析结果pCRpathologic complete response 病理完全缓解能使用蒽环类化疗药的病人？标准为：化疗全部结束时，无乳腺和腋窝淋巴结转移；原位无转移肿瘤也被定义为发现与 pCR 密切相关的基因表达标志物Top2A是已确认为预测蒽环类化疗药的 MarkerDMFSdistant metastasis-free survival (DMFS) 无远处转移生存时间OSOverall Survival总生存时间试验设计ER 阴性病人、无论 HER2是否扩增 时间周期：2003年1月至2008年6月治疗方案：表柔比星每三周重复一个周期，共4个周期验证队列组织者：European Organisation for Research and Treatment of Cancer - EORTCBiomarker (p53 Gene) Analysis and Combination Chemotherapy Followed by Radiation Therapy and Surgery in Treating Women With Large Operable or Locally Advanced or Inflammatory Breast Cancer组织者：M.D. Anderson Cancer CenterRandomized Clinical Trial to Evaluate the Predictive Accuracy of a Gene Expression for Stage I-II Breast Cancer评估方法FISH 法评估 TOP2A 的 DNA 扩增和缺失免疫组织化学法评估 TOP2A 的 蛋白表达量基因表达谱芯片评估 TOP2A 的 mRNA基因表达谱芯片评估 TOP2A 共表达基因表达量 ROC 的 AUC判断诊断能力TOP2A基因群+基质基因群+免疫基因群构成了 A-score的成分148148148-9-9-9-33-23-25106113114两个临床试验项目的ValidationTET多西他赛 - 表柔比星 - 多西他赛T/FAC紫杉醇、氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺FEC氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺FAC氟尿嘧啶、多柔比星、环磷酰胺没有任何一种临床指标与 pCR 显著相关HER2阳性虽与 pCR 相关，但是没有显著性意义 TOP2A DNA扩增与TOP2A 蛋白表达量无显著相关 TOP2A DNA扩增与pCR显著相关 TOP2A DNA扩增检测的重现性不好需要多基因特征图谱发现蒽环类化疗药耐药患者TOP2A 共表达基因群为什么会想到TOP2A基因群TOP2A 上下游1M 区域基因的 DNA 特征——FISHTOP2A 上下游1M 区域基因的mRNA表达特征——基因芯片top2a mRNA水平top2a共表达基因群mRNA水平ER-/HER2-ER+/HER2-ER-/HER2-ER+/HER2-HER2+ER+/HER2-HER2+ER+/HER2-HER2+ 样本，TOP2A 共表达基因群显然与 pCR显著相关TOP2A 共表达基因群与 pCR 显著关联ER-/HER2+ 表柔多星ER-/HER2+ 表柔多星+紫杉醇与 pCR 关联的其他标志物Tumor- associated lymphocytes as an independent predic- tor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol 28:105-113, 2010 免疫类基因标志物A stroma-related gene signature predicts resistance to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Nat Med 15:68-74, 2009 基质转移类基因标志物A-Score 整合了TOP2A共表达基因群基质转移类标志物免