第七章心血管藥物.doc

第七章 心血管药物 强心药 一、 强心苷类 ????强心苷存在于许多有毒的植物体内，例如洋地黄、铃兰毒毛旋花子、黄花夹竹桃等强心苷的含量较高。强心苷种类较多，临床上应用的强心苷类药物主要有洋地黄毒苷(Digitoxin)和地高辛(Digoxin)等。此类药物小剂量使用时有强心作用，能使心肌收缩力加强，但是大剂量时能使心脏中毒而停止跳动，安全范围小。 ????强心苷类药物的构效关系 ????1．强心苷类化学结构由糖苷基和配糖基两部分组成。 ????2．强心苷类属于, -ATP酶抑制剂。强心苷类药物与酶结合后，导致酶的构象变化，适度影响酶的功能。因此配糖基甾核的立体结构对于活性影响较大，其中A/B环和C/D环是顺式，B/C环为反式，同时甾环上的5β-H、3β-羟基与酶的结合是必要的。 ????3．C17位上的内酯环是强心苷的重要结构特征，由于来源不同内酯环的结构有所差异，一般植物来源的为五元环的α,β-不饱和内酯（卡烯内酯，Cardenolide），动物来源的为含两个双键的六元环（蟾二烯羟酸内酯，Bufadienolide）。C17位上的内酯环应取β构型。 ????4．强心苷的糖基多连接在甾核的3-位羟基上，虽然糖苷基部分不具有强心作用，但可影响配糖基的药代动力学性质。 二、磷酸二酯酶抑制剂（Phosphodiesterase inhibitors, PDEI） ????氨力农(Amrinone)是第一个用于临床的磷酸二酯酶抑制剂，但其副作用较多。米力农(Milrinone)化学名：1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4′-双吡啶]-5-甲腈，对PDE-III的选择性更高，强心活性为氨力农的10~20倍，具有显著的正性肌力作用和扩血管作用，可以口服，不良反应少。 ????钙敏化剂可以增强肌纤维丝对于的敏感性，在不增加细胞内的浓度的条件下，增强心肌收缩力，多数钙敏化剂都兼有PDEI的作用，其代表药物为苯并咪唑-哒嗪酮衍生物匹莫苯（Pimobendan）等。 ? 四、β受体激动剂 ????多巴胺有强心利尿作用，多巴胺衍生物例如多巴酚丁胺(Dobutamine)为心脏β1受体激动剂。能激活腺苷环化酶，使ATP转化为cAMP，从而增强心肌收缩力，增加心排血量。心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病的临床症状之一，是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧引起的。抗心绞痛药物一般是通过舒张冠状动脉、舒张静脉和抗血小板、抗血栓的形成等三个环节，降低氧耗量而发挥疗效的。抗心绞痛药 抗心绞痛药物按照化学结构和作用机理分类，可分为硝酸酯及亚硝酸酯类、钙拮抗剂和β-受体阻断剂等类型。 硝酸酯及亚硝酸酯类是最早用于临床的抗心绞痛药物。亚硝酸异戊酯副作用多，现已少用。目前用于临床的主要有硝酸甘油（Nitroglycirin）、戊四硝酯(Pentaerythrityl Tetranitrate)、硝酸异山梨酯（Isosorbide Dinitrate）、单硝酸异山梨酯（Isosorbide Mononitrate）等。 硝酸酯类又称为一氧化氮供体药物（NO donors drugs），它们在体内分解为不稳定并有一定酯溶性的NO分子。一氧化氮是血管内皮舒张因子，可以激活鸟苷酸环化酶，最终导致血管平滑肌松弛，血管扩张，心肌耗氧量降低，并选择性扩张冠状动脉输送血管，增加缺血区血流量，缓解心绞痛症状。 硝酸异山梨酯 又名消心痛，化学名：1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯，和其他硝酸酯一样具有爆炸性，应避免撞击或高温。 二 钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂(Calcium channel blockers)，能抑制细胞外钙离子内流，导致心肌收缩力减弱，心率减慢，血管松弛，血压下降，减少心肌做功量和耗氧量。 钙拮抗剂按化学结构分类可以分为二氢吡啶类（Dihydropydines, DHP）、芳烷胺类（Aralkylamine derivatives）、苯并硫氮杂类(benzothiazepine derivatives)等. （一）二氢吡啶类 二氢吡啶类为特异性高、作用强的一类钙拮抗剂。常用的药物例如：硝苯地平（Nifedipine）为第一代钙拮抗剂；第二代钙拮抗剂扩张冠状动脉作用更强，作用维持时间长，例如尼卡地平(Nicardipine)、尼群地平(Nitrendipine)、氨氯地平(Amlodipine)等。 1．硝苯地平（Nifedipine） ????化学名：1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 ????性质：硝苯地平为黄色结晶性粉末。遇光不稳定，分子内部发生光化歧化作用，降解产物对人体有害。因此在生产、贮存过程中应注意避光。 ????用途：为钙拮抗剂。临床用于预防和治疗冠心病、心