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细胞因子佐剂 一、佐剂（adjuvant）概念 传统概念：当一种物质先于抗原或与抗原混合或同时注射于动物体内，能非特异性的改变或增强机体对该抗原的特异性免疫应答，发挥其辅佐作用者 最新概念：凡是可以增强抗原特异性免疫应答的物质 二、佐剂的作用及其特点 作用： 改变正常免疫机能，吸引大量巨噬细胞以吞噬抗原 改变抗原的构型，使抗原物质降解并加强其免疫原性 延长抗原在组织内的贮存时间，使抗原缓慢降解和缓释，并发挥免疫系统的细胞间协同作用 作用特点： 能明显增强多糖或多肽等抗原性微弱的物质诱导机体产生特异性免疫应答 用最少量的抗原和最少的接种次数刺激机体产生足够的免疫应答和高滴度的抗体，在血流或黏膜表面能维持较长时间，发挥持久的效果 三、佐剂的作用机理 抗原递呈(antigen presentation)：抗原递呈给T细胞的方法 抗原寻的(antigen targeting)：抗原传递给免疫系统中适当效应细胞的效率 吸引巨噬细胞到达组织部位、活化吞噬细胞、促进抗原与细胞受体的结合 免疫调节(immune modulation)：指任何可以修饰的免疫效应细胞对抗原或表位进行加工的机制 可以改变特异性免疫应答的本质或强度 四、细胞因子(cytokine)的概念 细胞因子(cell factor)又叫细胞素(cytokine，CK)，是活体宿主细胞分泌的通过扩散、细胞间接触或血液循环到达宿主其他细胞，在体液中以极低浓度(pmol／L)发挥作用的一类非免疫球蛋白、局部天然蛋白或糖蛋白，也是一类由机体活化的免疫细胞和某些非免疫细胞产生、分泌，能调节细胞生长、分化，与造血、炎症反应、免疫应答反应和创伤愈合等密切相关的高活性多功能小分子蛋白的统称 细胞因子的生理功能 可以刺激或抑制免疫功能，在免疫应答中促进细胞发育分化、调节细胞生理功能和细胞间信息传递，在免疫系统中起着非常重要的调控作用 促进造血前体细胞增殖、分化和生成成熟血细胞、调节血细胞功能 在机体免疫应答与炎症反应的各个阶段，均有细胞因子产生和作用 促进创伤愈合与再生等，具有重要调节作用 细胞因子的作用特点 多样性（Pleiotropism）：一种细胞因子作用的靶细胞多种多样，具有多种调节作用 交叉性（Redundancy）：不同细胞因子可作用于同一靶细胞，具有相同生物学活性 协同性（Synergy）：不同细胞因子具有相互促进彼此生物学活性的特性 对抗性（Antagonism）：不同细胞因子的生物学活性相互拮抗 将细胞因子基因克隆到细菌的质粒中，在真核细胞中表达。将此质粒与疫苗混合在一起给动物注射，能表达与免疫相关的细胞因子，起到佐剂的作用，有可能在注射局部产生比较有利的产生细胞免疫反应的微环境，来达到增强免疫反应的目的。这在DNA疫苗的研究中已经获得普遍使用。 用于疫苗佐剂，有用细胞因子本身的，也有与其他佐剂联合使用的 五、几种重要的细胞因子佐剂 IFN-γ：由致敏T细胞在活的或灭活的病毒等干扰素诱生剂和某些细胞因子作用下产生的高活性多功能的糖蛋白 IFN-γ直接或间接地影响着免疫细胞、自然杀伤细胞(NK)、细胞毒T淋巴细胞(CTL)、巨噬细胞、B和T淋巴细胞的状态和功能 IFN-γ与抗原在同一位置同时使用，佐剂效果最好 IFN-γ的佐剂作用主要是诱导MHC-II的表达 IFN-γ对淋巴细胞趋化具有重要作用 能否成为有效的佐剂，要看它是否能够以功能型二聚体形式表达，使用方式是否恰当 应用：猪白细胞干扰素 IL-1：淋巴细胞活化因子，由刺激物诱导巨噬细胞、单核细胞和其他多种组织细胞活化后分泌产生的一类激素样多肽 作用于多种免疫活性细胞，并扩大其功能，在抗感染免疫、免疫肿瘤细胞生长及维持机体内环境的平衡中起着重要作用。 IL-1的佐剂活性与使用时间和剂量密切相关，表现为时间和剂量依赖性，一般认为在免疫后注射IL-1，能获得较好的活性 IL-1具有促进T辅助细胞活性，但并非直接作用于B淋巴细胞上 疫苗和细胞因子注射部位严重影响着免疫应答反应的类型 毒副作用最强的剂量，也是疫苗效果最好的剂量(抗强毒能力) IL-1的作用可能与炎症反应或急性应答反应引起的非特异性免疫应答有关 IL-1对某些病毒感染没有治疗效果。在这种情况下，使用低剂量IL-1只能引起短暂的临床症状缓解，而对强毒攻击则无济于事 由于天然的IL-1具有抗原作用，而IL-1的163～171氨基酸多肽片段无抗原性且保留了佐剂作用，此多肽已用于乙肝表面抗原的佐剂 IL-6称为B细胞刺激因子，后来又被称为T细胞生长促进因子，对细胞毒T淋巴细胞的形成具有重要作用。在体内能够诱导急性反应 TNF-α具有潜在的佐剂活性 ,其合成肽与IL-l合成肽共用时，消除了TNF的致死效应，却保