枫糖尿症_培训课件.ppt

* 灰白质中有广泛的囊性改变，显示空泡形成，周围有多数星形胶质增生，形成海绵状态。 　病理改变有严重脑水肿脑重增加体积增大变软脑回变平脑皮层原浆性星形细胞高度肿胀形成空泡状脑白质中水肿波及细胞外区空泡见于细胞外区和髓鞘板层内故称海绵样变性晚期有严重的脱髓鞘和胶质增生 * * * 支链α-酮酸脱氢酶（BCKAD），二氢硫辛酰胺酰基转移酶，二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶 * * * * * * 由于E3是BCKAD、丙酮酸脱氢酶及a-酮戊二酸脱氢酶3酶的共同成分，故E3缺陷同时影响三者功能。患者表现为肌张力低下，高乳酸血症以及发育迟缓，乳酸、丙酮酸、a-酮戊二酸与BCKA及BCAA均升高 * * * * * * * * * * * * * * * * * * 影像学检查 急性期常见弥漫性脑水肿，若治疗及时得当，水肿改变可逆。 慢性期由于患儿脑白质发生海绵状变性和髓鞘形成障碍，可见对称性基底节、丘脑、齿状核、大脑脚部位损害 治 疗-急性期 原则：早诊断，早治疗 亮氨酸危害最大，且食物中含量最高 亮氨酸与临床表现 亮氨酸水平与神经损坏密切相关 高于800umol/L时出现喂养困难 高于1000umol/L时出现意识障碍、惊厥、角弓反张、呼吸暂停 急性期高于1000-2000umol/L，慢性期高于400-500umol/L时将出现脱髓鞘改变 治 疗-急性期 代谢危象时的治疗 危害：内环境紊乱+神经系统损害 途径： 清除毒性代谢产物 提供足够的营养物质 促进合成代谢，抑制分解代谢 治 疗-急性期 代谢危象时的治疗 腹膜透析/血液透析（疗效相当） 去除支链氨基酸的全静脉营养 葡萄糖+胰岛素 鼻饲高热量的无支链氨基酸流质饮食 基因重组生长激素r-hGH 治 疗-急性期 降颅压：甘露醇、利尿剂 左旋肉碱 治 疗-缓解期 饮食治疗 终身进行，限制支链氨基酸摄入 限制亮氨酸摄入 常使用推荐量的1/2-1/3，每周行血氨基酸分析，调整 人工合成氨基酸配方，容易营养失衡，巨幼细胞贫血、高氯性酸中毒 过度限制AA，则皮肤损害，如口周乳头状红疹/类似肠源性肢端皮炎和尿布皮炎样表现 治 疗 其它治疗： 硫胺素有效型：维生素B1每日10-1000mg 肝移植 基因治疗（含有正常E1α、E2基因的质粒来改变表型） 预 防 建议每周1次生物化学监测，目标： 亮氨酸：150-300umol/L 异亮氨酸：同上 缬氨酸：至少2倍于亮氨酸 呕吐常是急性代谢危象的先兆 产前诊断 已知基因位点者可取羊水或绒毛膜绒毛获得细胞进行DNA样本分析进行基因诊断 未知位点者可检测体外培养的羊水细胞或绒毛膜绒毛细胞的BCKAD活性进行产前诊断 预 后 参考文献 左启华.小儿神经系统疾病.第二版.北京:人民卫生出版社,2002:461-464. 吴希如,林庆.小儿神经系统疾病基础与临床.第2版.北京:人民卫生出社,2009：619-62l. 范国清,郭艺.枫糖尿症研究进展.国际儿科学杂志.2013,40(5):514-518. * * * * * 同时还有其中间代谢物如a-酮基异已酸(KICA)、a-酮基异戊酸(KI-VA)等。KMVA的蓄积又可间接地抑制a-羟基酸的分解，致使a-羟基丁酸和a-羟基异戊酸在患儿的尿和汗液中大量排泄，形成特异枫糖浆味。 * * branched-chain keto acid dehydrogenase，BCKAD * * * * 枫糖尿症 (maple syrup urine disease,MSUD) 胡彬文 枫叶之国与枫糖浆 枫糖尿症 发病率约为1/18.5万 因患儿尿中排出的代谢产物气味类似“枫糖浆”而得名；以神经系统症状+尿液枫糖浆味为突出表现 代谢支链氨基酸(BCAA)的关键酶----支链α-酮酸脱氢酶复合体缺陷，导致支链氨基酸降解障碍 5种临床表现型或4种基因型 枫糖尿症 常染色体隐性遗传病 编码支链α-酮酸脱氢酶复合体的基因至少包含四个不同的基因： 19-BCKDHA基因 6号染色体的BCKDHB 1号染色体的DBT基因 7号染色体的DLD基因。 枫糖尿症 支链氨基酸：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸，是人体必需氨基酸 去处：组装蛋白质或者线粒体降解 支链氨基酸的降解途径需要一系列的酶参与 枫糖尿症 三个步骤： 支链氨基酸氨基转移酶---各自的酮酸（转氨基、细胞质） 支链酮酸脱氢酶复合(BCKAD)体脱羧（脱羧基、线粒体） 各自的酰基CoA脱氢酶（脱氢） 支链α-酮酸脱氢酶（BCKAD） 复合酶系统，由4个部分组成 E3同时为丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶的组成部分 整个酶系统需要焦磷酸硫胺作为辅酶参与 Enz