第十八章抗精神失常药..docVIP

第十八章 抗精神失常药 第一节 精神分裂症 精神分裂症的病因、发病机制、临床表现 精神分裂症是一类常见的病因未明的精神病。多起病于青壮年，是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的最常见的精神病。一般无意识及智能障碍。病程多迁延。根据临床症状表现的不同将精神分裂症分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型以阳性症状（幻觉和妄想）为主，Ⅱ型以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏等）为主。大多数药物对Ⅰ型治疗效果好，对Ⅱ型效果差甚至无效。 （一）精神分裂症的病因和发病机制 精神分裂症是一种多基因病，其病因和发病机理还不十分清楚。已有不少关于其在神经生理、生化、组织形态及遗传等方面异常的报道, 但其发生的确切机制至今仍不清楚。现已提出的假说有: 多巴胺（DA ）假说、五-羟色胺(5-HT ) 假说、兴奋性氨基酸假说、神经肽假说 和δ受体假说。 1.中枢多巴胺功能亢进假说 1.1 中枢DA神经系统及其生理功能：①黑质-纹状体通路，是锥体外系运动功能的高级中枢，各种原因减弱该通路的DA功能均可导致帕金森病，反之，该通路的功能亢进则出现多动症；②中脑-边缘通路；③中脑-皮层通路，中脑-边缘通路和中脑-皮层通路主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应，后者主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控。目前认为Ⅰ型精神分裂症主要与这两个DA通路功能亢进密切相关；④结节-漏斗通路，主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌，促进ACTH和GH的分泌等。 1.2 多巴胺受体亚型及分布：今年来，应用重组DNA克隆技术确定脑内存在5种DA亚型受体（D1、D2、D3、D4和D5），其中，D1和D5亚型为D1样受体，D2、D3、D4亚型为D2样受体。黑质纹状体通路主要存在D1样受体（D1和D5亚型）和D2样受体（D2和D3亚型）。中脑-边缘通路和中脑-皮质通路主要存在D2样受体（D2、D3、），值得注意的是，D4亚型受体特异存在于这两个DA通路。结节-漏斗系统主要存在D2样受体中的D2亚型。 1.3 多巴胺受体与精神分裂症：目前认为，精神分裂症的阳性症状与D2受体密度增高或功能异常有关。研究发现，死后精神分裂症患者脑内D2受体密度增加，也有少数研究发现未服用药物的精神分裂症病人脑内尾状核D2密度高于正常人1-2倍。D3受体选择性表达于大脑边缘系统，此区域与认知、情感、内分泌功能密切相关，这说明D3受体与精神分裂症可能有关。在慢性精神分裂症患者尸体脑中发现D3 mRNA密度明显低于正常人，这提示脑中D3受体的变化在精神分裂症病因发病中可能起着重要的作用。此外，D4受体在精神分裂症中的作用也逐渐引起关注。研究表明，精神分裂症患者脑内D4受体密度增加6倍，D4受体的过度激活对精神分裂症的发病可能具有重要意义。以阴性症状为主的分裂症病人对传统抗精神病药疗效不佳，并且存在认知功能缺陷，可能与前额叶DA功能下降有关。 2.兴奋性氨基酸假说 精神分裂症的谷氨酸假说由来已久，早在20世纪50年代人们就注意到：谷氨酸NMDA受体(NMDAR)阻制剂苯环己哌啶(phencyclidine, PCP)可使正常人出现类似精神分裂症的症状，患者精神症状恶化。但直到80年代NMDAR功能障碍导致精神分裂症的病理假说才被提出。此后，有学者进一步提出假设,认为精神分裂症是由于皮质下多巴胺功能系统和谷氨酸功能系统不平衡所致。并且通过一系列动物模型研究、神经生化研究、基础药理研究、遗传特性研究、大脑病理形态和结构研究、临床病理特征研究等逐渐将这一假说推向成熟。 3. 5-HT假说 5-羟色胺是中枢神经递质之一，近年来研究显示5-HT与精神分裂症密切相关。早在上世纪50年代就有学者提出精神分裂症可能与5-HT代谢障碍有关。此后，国内外对有关精神分裂症患者脑组织、血液和脑脊液中5-HT及其代谢产物进行研究，但结果并不完全一致。近年来随着分子生物学、遗传药理学和正电子发射断层扫描等新技术的出现使人们对5-HT系统与精神分裂症的发病有了新的认识。在临床上，氯氮平和利培酮等非典型抗精神病药物的应用及其对精神分裂症的阴性症状具有较好的疗效进一步提示5-HT系统与精神分裂症有关。 （二）精神分裂症临床表现 精神分裂症的临床症状十分复杂和多样，不同类型、不同阶段的临床表现可有很大区别。但它具有特征性的思维和知觉障碍、情感、行为不协调和脱离现实环境。 1.联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。 2.情感淡漠、情感不协调也是精神分裂症的特征。情感淡漠最早涉及的是较细腻的情感，病情加重后，患者对周围事物的情感反应变得迟钝，最后，病人可丧失与周围环境的情感联系。 3.意志活动减退或缺乏：患者活动减少，主动性缺乏，行为孤僻、被动、退缩。 4.患者常发生幻觉、妄想及紧张症候群。此外