SHP2通过RhoAROCK调控嗜酸细胞迁移在哮喘中的意义研究(阅读).pptVIP

SHP2通过RhoA-ROCK调控嗜酸细胞迁移 在哮喘中的意义研究 百替生物： Mary 1.哮喘与嗜酸细胞 1.1哮喘 简介：哮喘，即支气管哮喘； 发病情况：全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约3000万； 危害：治疗不及时规范，会致命； 发病机制：变态反应、气道慢性炎症、气道高反应性、气道神经调节失常、 遗传机制、呼吸道病毒感染、神经信号转导机制和气道重构及其 相互作用等。 12 气流通畅 过敏原（抗原） 形成过敏原IgE肥大细胞复合物 肥大细胞活化 肥大细胞脱粒， 释放炎症介质 炎性细胞浸润 刺激因素 损伤粘膜上皮细胞，暴露或直接刺激迷走神经 迷走神经末梢 释放神经肽 支气管平滑肌痉挛，腺体分泌增加，血管扩张，通透性增高，粘膜水肿等 气流堵塞 1.哮喘与嗜酸细胞 1.2哮喘= 嗜酸细胞浸润？ 1.哮喘与嗜酸细胞 1.2哮喘=嗜酸细胞浸润？ 变应原 IgE、肥大细胞 组胺、ECF 速发哮喘反应（IAR） 支气管平滑肌收缩 通气障碍 AAI 微小血管渗漏 PAF ECF LTS PGS 上皮受损、脱落 神经末梢暴露 BHR 神经肽 渗出物堵塞气道 粘膜充血、水肿 迟发哮喘反应 （LAR） 炎性细胞 （巨噬、嗜酸、 中性粒细胞） 气道变应性炎症 气道高反应性 急性肺嗜酸粒细胞增多症 1.哮喘与嗜酸细胞 1.3嗜酸细胞浸润=哮喘？ 咳嗽，非哮喘 SHP2，蛋白酪氨酸磷酸酶家族(Protein tyrosine Phosphatases，PTPs ) 结构 PTP 结构域：催化功能，将酪氨基酸磷酸残基去磷酸 脯氨酸残基和酪氨酸残基组成域，结合功能，结合至酪氨酸磷酸残基 蛋白质酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinases,PTKs ) 蛋白质酪氨酸 残基磷酸化平衡 2.SHP2与细胞迁移 功能 分化 迁移、粘附 生长 青少年粒- 单核细胞型白血病 Noonan 综合征 LEOPARD综合征 肥胖 胶质瘤、乳腺癌、肝癌、肺癌 …… EMT：E-cadherin MMPs：MMP1、MMP9 MAPKs：ERK RhoA activity …… 3. RhoA-Rock信号通路与细胞迁移 3.1RhoA-Rock与细胞迁移行为？ RhoA-Rock Migration Adhesion angiogenesis 3. RhoA-Rock信号通路与细胞迁移 3.2RhoA-Rock影响细胞迁移机制？ RhoA GDP RhoA GTP Factors stimulation ROCK ROCK P F-actin Actin Cytoskeleton inactive active inactive active 动物表型： 细胞机制： 动物验证： 条件性敲除嗜酸细胞中SHP2， 使用卵白蛋白诱导 哮喘小鼠模型 嗜酸细胞 过表达或敲除SHP2 细胞迁移能力：伤口愈合、transwell、侵袭、粘附 炎性细胞（嗜酸细胞）浸润； 气道高反应性（肺功能仪器：呼气间歇值、 气道阻力值） 细胞骨架：检测F-actin（荧光标记的鬼笔环肽） RhoA activity p-RhoA 、p-ROCK：WB 嗜酸细胞 RhoA抑制剂对过表达SHP2的回复作用 条件性敲除SHP2哮喘小鼠模型， RhoA显性突变体的回复作用 肺部炎性细胞（嗜酸细胞）浸润、 气道高反应性 肺部 Thanks！ * Mucus粘液；lamina propria粘膜固有层； * AAI气道变应性炎症 BHR气道高反应性 * * Mucus粘液；lamina propria粘膜固有层； * AAI气道变应性炎症 BHR气道高反应性 *