第四类新药研发总结.docVIP

第四类新药研发流程 根据442公告的注册分类规定，第四类新药的范畴为国内外未上市销售的制剂，包括单方制剂和以西药为主的中、西兽药复方制剂。 1 框架结构 一般地，选题立项后的工作流程安排如下： 1.1 产品信息调研 搜集、整理相关的药典规范、原研制剂、文献资料及临床应用案例，确立目标制剂或原料药的质量标准、处方和工艺等。 1.2 材料准备 主要包括对照品、参比制剂、原辅料、色谱柱、相关设备及包材的采购（包材也可在中试前）。 1.3 处方工艺研究 主要是原辅料及参比制剂的检验，处方工艺的前期摸索（辅料相容性及处方初步筛选），初步验证工艺（通过三批小试及附带的检验，确立处方工艺），中试生产及工艺验证。 1.4 质量研究 选择质量研究项目，并初步确定方法的可行性；进而对质量标准进行方法学验证，待中试产品出来后，进行系统的方法学验证；通过质量的对比研究制定相应的标准。 1.5 稳定性研究 通常是对比考察0天、5天和10天条件下的高温、高湿、光照以及反复冻融三个循环等因素对主药含量和有关物质的影响；进行加速1月、1月、2月、3月和6月及长期3月、6月、9月和12月的试验，对比中试产品的各项指标和参数，从而对制剂的稳定性作出综合评价。其中，加速试验应补充市售产品及包材相容性试验（一般地，0月和6月对比即可）。 1.6 药理毒理研究 整理和归纳药理、毒理相关资料并委托相关单位进行检测和评价，拿到检验报告。 1.7 申报资料的撰写、整理 申报资料主要分为综述、药学研究资料、药理毒理研究资料及临床试验资料四大块。 1.8 申报现场核查 省局会进行动态三批现场工艺核查，抽样送省药检所复检。 1.9 临床研究 报批临床后送检（这部分一般外包）。 1.10 申报生产 正式规模化生产。 2 具体工作展开 2.1 产品信息调研 调研的重点主要有：是否有合法合格的原料长期稳定供应（可实地考察生产厂家），保证批准后的规模化生产；完善的临床资料、不良反应及产品说明书等相关资料；当前市面上的国内及进口制剂的剂型及规格；产品质量标准（包括原研标准、国内首仿标准及药典标准）；原研处方组成及工艺研究资料；药品的稳定性资料；专利情况；生产注册情况（原研厂家、国内生产申报厂家情况）；参比制剂来源等。 2.2 前期准备 2.2.1 参比制剂的采购 优先选择已进口或本地化生产的原研产品；无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品。如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。 确实无法获得符合要求的已上市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下，应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。 2.2.2 原料采购 可选用不同厂家的小样进行对比，取质优者（需提供原料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同及长期供货协议等证明性文件）。 2.2.3 耗材采购 向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后，再对色谱柱及对照品进行采购。包括：色谱柱的型号，规格，生产厂家；对照品的种类（含异构体）；对照品的规格；对照品的用途（或含测用）；对照品采购量（注明价格）。 2.2.4 辅料采购 根据国内辅料应用情况，对原研药的处方组成进行合理分析后确定辅料的采购（厂里已有辅料不采购、需提供辅料厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）。 辅料选用标准：首选药用级；无药用级，口服制剂及局部用制剂可选用食用级。若也无食用级，考虑更换辅料。 2.2.5 包材的采购 在参比制剂购买以后，参考参比制剂的包装材料，结合公司情况，拟定包材种类（提供包材厂家资质、发票、检验报告、标准、购销合同等证明性文件）：包材的种类（口服或注射级）；包材的规格；包材药用标准（药典标准或是注册标准）；采购量。 此项工作可放缓。 2.3 处方工艺研究 2.3.1 原辅料及参比制剂的检验 确定原辅料的合法来源；参照药典标准或其他相关标准对原、辅料进行检验；出具检验报告书。对参比制剂进行全面的检测，检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准。 2.3.2 处方工艺摸索 （1）辅料相容性试验 主要针对固体配方。若在原研药处方的基础上，增加辅料种类，只需做增加的辅料相容性试验；若查不到处方组成，需做辅料相容性试验。对原料性质完全不了解，或通过信息调研，得知原料性质不稳定，对辅料及保存条件有特殊要求时：即使查到原研药的处方组成，仍建议做一辅料相容性试验，因为原辅料生产厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也可能有差别。 （2）处方筛选 固体口服制剂：按照辅料的常规用量和常规工