015第十四节制剂新技术..docVIP

第 十四 节　制剂新技术大纲解读 十四、制剂新技术 1.固体分散技术 　　固体分散体的基本概念和载体材料 2.包合技术 　　包合的原理和作用 3.脂质体的制备技术 　　脂质体的基本概念和应用 　　一、固体分散技术　　（一）概述　　固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中形成固体分散体。固体分散技术的特点：①提高难溶药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度；②固体分散体可看作是中间体，用以制备药物的速释、缓释制剂或肠溶制剂。　　（二）载体材料　　固体分散体的载体材料应具有下列条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化、不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。几种载体材料可联合应用，可达到速释或缓释效果。　　1.水溶性载体材料　　（1）高分子聚合物：常用的有聚乙二醇类（PEG）、聚维酮类（PVP）等。　　（2）表面活性剂类：常用的有泊洛沙姆 188、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。　　（3）有机酸类：常用的有枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等。　　（4）糖类与醇类：糖类常用的有壳聚糖、葡萄糖、半乳糖和蔗糖等；醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。　　（5）纤维素衍生物：常用的有羟丙纤维素（HPC）、羟丙甲纤维素（HPMC）等。　　2.难溶性载体材料　　常用的有乙基纤维素（EC）、含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit，其他类常用的有胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、蜂蜡、巴西棕榈蜡及氢化蓖麻油、蓖麻油蜡等脂质材料，均可制成缓释固体分散体。　　3.肠溶性载体材料　　（1）纤维素类：常用的有邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素（HPMCP）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等。　　（2）聚丙烯酸树脂类：常用Eudragit L100和Eudragit S100，分别相当于国产Ⅱ号及Ⅲ号聚丙烯酸树脂。　　（三）固体分散体的类型　　固体分散体主要有3种类型，包括简单低共熔混合物、固态溶液和共沉淀物。　　（四）固体分散体的制备方法　　药物固体分散体的常用制备方法有6种。即熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂喷雾（冷冻）干燥法、研磨法和双螺旋挤压法。　　（五）固体分散体的速释与缓释原理　　1.速释原理　　（1）药物的高度分散状态：药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。药物以分子状态、胶体状态（胶体、无定形和微晶等状态分散）、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物溶出。　　（2）载体材料对药物溶出的促进作用　　1）载体材料可提高药物的可润湿性；　　2）载体材料保证药物的高度分散性；　　3）载体材料对药物有抑晶作用。　　2.缓释原理　　药物采用疏水或脂质类载体材料制成的固体分散体均具有缓释作用。其缓释原理是载体材料形成网状骨架结构，药物以分子或微晶状态分散于骨架内，药物的溶出必须首先通过载体材料的网状骨架扩散，故释放缓慢。　　（六）固体分散体的物相鉴定　　药物与载体材料制成的固体分散体，可选用溶解度及溶出速率、热分析法、X射线衍射法、红外光谱法、核磁共振谱法等方法进行物相鉴定，必要时可同时采用几种方法。　　二、包合技术　　（一）概述　　包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内，形成包合物的技术。这种包合物是由主分子和客分子两种组分组成，主分子即是包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子（药物）容纳在内，形成分子囊。　　包合物的特点：药物作为客分子经包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可粉末化，可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味或味道，调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。　　（二）包合材料　　常用的包合材料有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等。目前在制剂中常用的是环糊精及其衍生物。　　1.环糊精（CYD）　　系指由6～12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶性粉末，结构为中空圆筒形。经X射线衍射和核磁共振证实CYD的立体结构，经分析说明孔穴的开口处呈亲水性，空穴的内部呈疏水性。常见有α、β、γ三种。CYD包合药物的状态与CYD的种类、药物分子的大小、药物的结构和基团性质等有关。　　　　环糊精所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入。单分子包合物在水中溶解时，整个包合物被水分子包围使溶