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第一章 绪论 第一节 毒理学概述 一、概述 毒理学(toxicology)：是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制（biologic mechanisms）、危险度评价（risk assessment）和危险度管理（risk management）的科学。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。 卫生毒理学(health toxicology)：是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度，研究人类生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体的生物学作用，特别是损害作用，亦即毒性作用及其机理的科学。卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。 外源化学物(xenobiotics)：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。 内源化学物：是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害作用，而不是有益作用(如营养作用、治疗作用等)。 毒理学的目的：任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机体有害的，毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量一效应(反应)关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。 二、毒理学研究的三个主要研究领域： 1. 描述毒理学(descriptive toxicology)：采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形成假设为发展机制毒理学作出贡献。 2. 机制毒理学(mechanistic toxiicology)：（1）证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用（癌症、出生缺陷等）。（2）验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。（3）设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病。（4）进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。 分子生物学和基因组学研究中新技术的出现，为机制毒理学家科学探索同样暴露于有毒物质后人和实验动物的反应差异提供了新的工具，毒理基因组学研究将为将来机制毒理学家识别和保护易感个体免受有害环境暴露的影响，以及根据个体的遗产性状制定药物治疗方案。氮乙酰转移酶是芳香胺的代谢酶，当氮乙酰转移酶-1发生变异时，患膀胱癌的危险性是不吸烟人群的2倍，当氮乙酰转移酶-2发生变异时，无危险性。当氮乙酰转移酶-1和2同时发生变异时，危险性则最高。这个例子说明了基因多态性往往影响人类对某些化学物的发病危险性或耐受性。 3. 管理毒理学(regulatory toxiicology)：根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定卫生标准、相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。 三、毒理学科学与艺术 科学性体现在观察和收集资料方面，而艺术则体现在利用这些资料预测人群和动物种群的暴露结局方面。两方面相互联系，前者观察的事实和收集的数据被用于外推并形成假设，以便对尚不了解或了解甚少的外源化学物的损害作用进行解释。 第二节 毒理学简史 一、古代与中世纪毒理学 毒理学一词源于希腊文字“toxikon”，是指发射毒箭的弓或浸泡箭头的毒物（poison）。 公元前2735年，神农编辑完成了40卷“本草”典籍，其中就有毒植物目录，还描述了一些植物和药物的作用以及相应的解毒剂。 公元前2650年，黄帝撰写了《内经》，里面有关大量药物学内容，成为大多数中医药著作的基础。 古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒的知识。 二、启蒙时代毒理学 16世纪瑞士医生Paracelsus(1493—1541)：弗洛伊德学说的先驱、化学解剖学家、药物化学创始人和现代化学疗法的教父，他的一些观点成为现代毒理学、药理学的重要组成部分。著名格言：所有的物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一种物质是毒物还是药物。 法国内科医生、诗人和剧作家Grevin（1538-1570）：现代生物毒理学支付，阐述了化学-生物学相互影响的重要概念。 意大利内科医生Ramazzini(1633－1714) ：职业医学创始人，首先描述了一些职业病，如矽肺病、铅中毒等。 1775年英国外科医生Pott(1714-1788) ：描述了煤烟与阴囊癌之间的因果关系，阐述了多环芳烃致癌作用。 意大利内科医生Fontana(1720-1853)：进一步发展了靶器官毒性概念，提出了中毒症状是毒物作用与特殊器官的结果，是第一位研究毒物的现代科学家。 西班牙医生Orfila被认为是现代毒理学的奠基人，他是系统利用