肿瘤遗传52793幻灯片.pptVIP

1、癌家族(cancer family) 指恶性肿瘤特别是腺Ca发病率高的家族 主要发生1~2种Ca 发病年龄早 男女发病机会均等 垂直传递 AD遗传 2、家族性癌(familial cancer)指一个家族中多个成员均患有的某种恶性肿瘤 12~15%的结肠Ca患者有结肠Ca的家族史。 部分患有乳腺Ca、胃Ca、肺Ca、肝Ca等常见癌肿的个体其一级亲属患同种Ca的几率较一般人群高3~5倍。 多基因遗传. (三)遗传性肿瘤(hereditary tumor) 易发生chr断裂及重排 具有AR、AD和XR的遗传特性 具有不同程度的易患肿瘤的倾向 染色体数目异常引起的染色体病易并发恶性肿瘤. 21三体（先天愚型）患者易患急性白血病，比正常同龄儿童高10~20倍。 18三体易患肾母细胞瘤。 Klinefelter综合征患者易患男性乳腺癌。 机体正常的免疫监视系统不仅能抵御外来抗原的侵入，也能排斥自身的突变细胞. 免疫缺陷使突变细胞逃脱免疫监视而发展成为肿瘤。 Bruton型无丙种球蛋白血症患者易患白血病的风险是正常人的近千倍。 染色体畸变与肿瘤 癌基因与肿瘤 肿瘤抑制基因与肿瘤 大多数肿瘤细胞中都具有的某种特定类型的结构畸变染色体。恶性肿瘤的特征之一。 分为特异性标记chr和非特异性标记chr。 癌gene最早发现于病毒体内。 以Rous肉瘤V的致癌过程为例说明癌基因的发现及其致癌原理。 生长因子类(growth factor) 信息转导蛋白类(single transduction protein) 蛋白激酶类(protein kinase) 核内转录因子类(transcription factor) 单拷贝的结构gene。 正常情况下癌基因处于没有活性的原癌基因状态并不致癌 癌基因是正常细胞中的一些基因，个体发育早期与细胞正常 功能有关。个体发育后期失活成为原癌基因(proto oncogene) 异常情况下癌基因被激活成为活化癌基因而导致癌症发生 如果这些基因被激活成为有活性的癌基因（活化癌基因）在 表达时间、表达部位、表达数量及表达产物结构等方面异常 表达，导致细胞无限增殖并恶性转化。 癌基因可能的激活方式或途径有多种形式。 ⑴ 特异性标记染色体 指某一类型的肿瘤所特有的标记chr。 常见有“Ph染色体”和“14q+染色体”。 Ph染色体 慢性粒细胞白血病（CML ；1960年，Nowell） t(9;22）t(22pter→22q11::9q34→9qter)（1973，Rowley） （Ph染色体（22q－）其本质就是9q34与 22q11断裂后相互易位 所形成的一条比22号chr还小的近端着丝粒chr） 首次证实了一种染色体畸变与一种特异性肿瘤的因果关系，为Boveri的肿瘤染色体理论提供了实验证据 marker chromosome Ph染色体 Ph染色体 Ph”的临床意义 确诊“慢粒”的主要依据 鉴别诊断“慢粒”与“骨髓纤维化”的主要依据 早期诊断 衡量治疗效果的指标之一 Ph↓或消失→ 好转 Ph出现或↑ → 恶化 ⑵ 非特异性标记染色体 指可以出现在多种肿瘤细胞中的标记chr，并不为某种肿瘤所特有。 常见有：双微体（DM）、巨大近端着丝粒chr、巨大亚中着丝粒chr（巨A染色体）等。 （二）癌基因与肿瘤 1、癌基因的发现 Rous肉瘤V （RNA病毒） V的RNA 感染宿主 细胞 V逆转录酶 V的DNA 整合于宿主细胞 的DNA分子中 转录 V的RNA 翻译 V的蛋白质 A：V的外壳蛋白 B：V的反转录酶 C：肿瘤特异性抗原 转移 宿主细胞膜上 膜的结构和功能改变 癌细胞 2、癌基因的定义及分类 癌基因(oncogene)是指正常人体和动物细胞以及致癌病毒体内所固有的能引起细胞恶性转化的核苷酸序列或DNA片段。 癌基因的分类 病毒癌基因(V-onc)：存在于逆转录病毒基因组内的一段 核苷酸序列。 细胞癌基因(C-onc)：存在于脊椎动物和人类的正常细胞中的与病毒癌基因同源的核苷酸序列。 LTR ψ GAG POL ENV v-src LTR v-src C-SRC 3、细胞癌gene的分类 4、细胞癌gene的特点 5、细胞癌gene的致癌原理 ⑴ 病毒诱导 逆转录病毒基因组中的长末端重复序列（LTR）插入到 c-onc附近或内部，使癌基因激活。 LTR含强启动子和增强子。 ⑵ 点突变 缬aa GTC CAG 膀胱癌癌gene H–ras 甘aa GGC CCG 正常人原癌gene C–ras aa mRNA DNA 第1个外显子的第2个密码子 c-onc发生单个碱基的替换，导致蛋白质结构改变。 膀胱癌癌基因