9 第九章 糖鞘脂.pptVIP

本章讨论糖鞘脂的生物合成途径，描述该类分子不同核心序列的结构和分类，概括糖脂在膜结构中的生物学作用、膜蛋白功能的调节作用、细胞-细胞间的识别和宿主-病原体之间的相互作用。 历史背景 糖鞘脂最早于20世纪40年代从所谓的“贮积异常”的病人富含脂类物质的组织中发现的。其他一些研究人员也从各种动物的红细胞基质中提取出糖鞘脂。 结构研究显示，这些两性分子是由两部分组成：即外围的聚糖部分与内部含有称为脑酰胺的鞘脂尾部相连接。糖鞘脂中脑酰胺成分的疏水性使糖鞘脂能够与磷脂、胆固醇和甘油脂共同包埋在细胞膜的外叶。 从广泛的各种真核生物来源中，已发现200余种结构上不同的糖鞘脂。 结构界定、主要类型和命名 糖鞘脂分子的最小模体是由一个单糖直接与脑酰胺单位连接构成。高等动物中，这个单糖通常是葡萄糖或半乳糖，分别形成葡糖脑酰胺或半乳糖脑酰胺。 糖鞘脂(glycosphingolipids, GSL) 糖鞘脂和鞘氨醇的发现——1874年伦敦的医生兼学者Johann 从脑中发现脑苷脂及其分解产物。 Sphingosine-神经鞘氨醇 其他复杂的糖鞘脂均是在这两种简单糖鞘脂的基础上，逐步添加单糖延伸形成的。 由半乳糖脑酰胺延伸生成的糖鞘脂种类有限。葡糖脑酰胺上添加的第一个糖基常是半乳糖，生成乳糖脑酰胺，然后以不同的连接方式延伸，形成几种特定的核心结构。 这些类型中的某些分子倾向于富集到某些组织型中，如脑组织含有较多的神经节系糖鞘脂，白细胞中含有较多的拟乳糖系糖鞘脂。 虽然各种糖鞘脂的现有分类是基于它们的核心聚糖结构的多样性，但应该注意到脑酰胺部分也存在着相当大的结构微不均一性。如典型的鞘氨醇碱基部分可以随着双键的数量和酰基链的长度而变化。 同样，通过酰胺键与鞘氨醇连接的脂肪酸可以在14到24碳之间变化，也随着它的不饱和度和/或羟化程度而不同。脑酰胺结构的变化也可以表现在细胞类型特异的以及发育调节的方式中，提示这些结构差异具有特定的目的。 糖鞘脂常被称为糖脂。这是因为其他与聚糖连接的较重要类别的脂类在很久以后的20世纪80年代早期才被发现和定性。 含有一个或多个唾液酸基团的糖鞘脂定义为神经节苷脂。Svennerholm为神经节系列的神经节苷脂提出了一个著名的命名体系，一直沿用至今。 糖鞘脂是大多数真核细胞质膜脂双层外叶的脂质组分之一。在不同的组织及细胞类型，糖鞘脂含量所占质膜总脂（包括磷脂、胆固醇及甘油脂）百分比不同，变化范围可从5%到30%。虽然糖鞘脂分布几乎遍及所有真核生物，但不同的生物分类单元中糖鞘脂常有不同的核心结构。 分离、纯化和分析 采用逐步增加极性的有机溶剂体系分步萃取，大多数糖鞘脂可从组织及细胞中提取。进一步可采用DEAE-离子交换层析、硅胶薄层层析或柱层析将糖鞘脂与其它脂类分离。采用上述传统方法得到的混合糖鞘脂可再用高效液相层析分离鉴定。 值得注意的是，用以去除粗提物中磷脂的常规碱处理方法，常常损伤糖鞘脂结构中的O-乙酰基和O-脂酰基。已经有了特异地能从糖脑酰胺上切下糖部分的内切糖脑酰胺酶，引进了分析糖鞘脂的另一条途径。 生物合成 糖鞘脂的从头合成途径起始于内质网-高尔基体途径质膜双层内叶。首先，D-赤糖-二氢鞘氨醇经酰基化和去饱和作用生成脑酰胺。然后在脑酰胺特异的葡糖基转移酶或脑酰胺特异的半乳糖基转移酶催化下糖基化生成葡糖脑酰胺（内质网内）或半乳糖脑酰胺（内质网和高尔基体膜胞液侧）。 生成的葡糖脑酰胺通过某种翻转机制跨膜进入内质网-高尔基体腔途径，进一步添加糖基延长糖链。葡糖脑酰胺第一个添加的常是β-连接的半乳糖残基，生成乳糖脑酰胺，然后以不同的连接方式逐个添加糖基，形成品种繁多的核心糖链结构。 这些生物合成的一些步骤包含了相互排斥的分支过程，从而确保糖链延伸沿着特定的途径进行。 经典的例子--神经节系糖鞘脂合成途径： 一个关键酶（GalNAc转移酶）的作用下，可以限定该分子随后的延伸，形成A、B、C或O系和它们的亚途径。糖鞘脂外端链的延伸包括添加唾液酸、岩藻糖、血型结构和葡糖醛酸残基等与N-聚糖和O-聚糖的延伸是共同的。 关于糖鞘脂生物合成的各步反应在高尔基体中的组织性还不完全清楚。有证据表明，参与糖鞘脂合成酶的亚区室化与其实际地催化反应的先后顺序相一致。但也有报道说，与高尔基体中其它糖基化途径类似，参与糖鞘脂合成的酶在高尔基体中有重叠分布情况。 最近的研究发现，糖鞘脂合成原料脑酰胺可来自3条途径：1.从头合成途径；2.其它鞘脂（主要是鞘磷脂）降解产生；3.糖鞘脂再循环途径，内吞体途径。 在不同类型细胞中，来自不同途径的脑酰胺比例不同。在分裂较慢的细胞，糖鞘脂需求量低，脑酰胺主要来自补救途径。而分裂较快的细胞，则通过上调从头合成途径来满足糖鞘脂合成的需要。 穿行、周转和降解 从理论上讲，糖鞘脂能进入脂膜内并穿行通过任何