03 转运与转化.ppt

第三章 外源化学物在体内的 生物转运与转化 （Disposition of Xenobiotics） ADME过程 吸收(Absorption) 分布(Distribution) 代谢(Metabolism) 排泄(Excretion) 生物转运（biotransport）: 是指外源化学物主要依据物理学规律，本身不发生化学结构改变，从接触部位吸收，转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体过程 化学毒物的固有毒性和接触量 化学毒物或其活性代谢物在靶器管内的浓度和持续时间 后者与化学毒物在体内的ADME过程有关 研究ADME过程的意义 了解毒物在体内的过程 一、生物膜(biomembrane) 生物膜(biomembrane)：是细胞膜和细胞器膜的总称 磷脂双分子层：水溶性物质具有屏障作用，但对多数脂溶性物质无此作用，易于透过。 镶嵌蛋白：插入磷脂双分子层中的蛋白质。它们中的一部分为载体或组成特殊通道，其余的为受体、酶和结构蛋白等。 膜孔：为生物膜上充满水分的孔道。这些孔道由贯穿于脂质双分子层的蛋白质的亲水性氨基酸构成。 生物膜对化学物转运的影响: 阻留和屏障 化学物对生物膜的影响: 结构和功能 二、化学物通过生物膜转运的方式 1.简单扩散（simple diffusion) So easy, I′m not tired. （1）简单扩散的特点 顺浓度梯度，不需要消耗能量 毒物与生物膜不发生化学反应 生物膜不具有主动性，是一个简单的物理学过程 （3）影响简单扩散的因素 浓度梯度差 外源化学物在脂质中的溶解度 脂水分配系数=脂相中浓度/水相中浓度 电离或离解状态和体液中的pH 生物膜两侧体液的蛋白质浓度和与蛋白质结合的亲合力 经简单扩散方式转运的外源化学物必须具有脂溶性。脂溶性的高低可用脂/水分配系数表示，即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。 一般情况，外源化学物的脂/水分配系数越大，越易溶解于脂肪，经简单扩散转运的速率也就越快。但由于扩散时不仅需要通过生物膜的脂相，还要通过水相，故脂/水分配系数极高、只能全部溶解于脂肪的物质也难以通过简单扩散方式跨膜转运。 是外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程。借助于流体静压和/或渗透压梯度，大量的水可以经膜孔流过，溶解于水的分子直径小于膜孔的物质随之被转运。 3.易化扩散（facilitated diffusion） 与主动转运一样，是载体中介的转运方式，又称为载体扩散。但化学物质为顺浓度梯度转运，因此转运过程中不需要消耗能量。由于有载体的参与，易化扩散也存在对底物的特异选择性、饱和性和竞争性抑制。 载体有一定的容量；当化合物浓度达到一定 程度时，载体可以饱和，转运即达到极限 主动转运有一定的选择性 竞争抑制：如果两种化合物基本结构相似，又需要同一转运系统时 转运体(transporter)及其家族 指细胞与外界环境之间进行的某些颗粒物或大分子物质的交换过程，以转运时生物膜的形态发生变化为特征。 胞饮和吞噬：液体或固体外源化学物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用 胞吐作用：颗粒物由细胞内运出细胞的过程，称胞吞作用 膜动转运也需要消耗能量  生物膜转运方式的特点 吸收（absorption）：是指外源化学物经过各种途径透过机体的生物膜进入血液的过程 一、胃肠道吸收 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一。凡是由大气、水和土壤进入食物链的外源化学物均可经胃肠道吸收，口服或误服的药物、毒物等也经该途径吸收。 外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠 吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过滤过、胞饮或吞噬和主动转运系统 影响胃肠道吸收因素 胃肠道的酸碱度 外源化学的分子结构及理化性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道中的某些物质及菌丛 肝脏的首过作用（first pass effect/elimination）：经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先达到肝脏，进行生物转化后，再进入体循环。这种化学毒物进入体循环之前即被消除或减弱的现象叫首过消除。 影响吸收速率的因素 最主要的是外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中的浓度差（或分压差）。该浓度（分压）差越大，吸收的速率越快。 气态物质在血液中的浓度（mg/L）与在肺泡气中的浓度（mg/L）之比称为血/气分配系数（blood/gas partition coefficient）。对于一种特定的气态物质来说，这是一个常数。 血/气分配系数越大的物质在血液中的溶解度越高，越容易被